这种被称为DT-109的化合物通过减少有害肠道细菌、保护肠黏膜屏障以及阻止炎症物质到达肝脏来发挥作用。根据发表在《临床研究杂志》（The Journal of Clinical Investigation）上的研究结果，这种方法在动物模型中成功逆转了代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），为治疗这种仍然难以管理的疾病提供了一种极具前景的新策略。
MASH影响全球约7%的人口。它是脂肪肝的一种严重形式，其特征是肝脏内脂肪过度积累，引发炎症和细胞损伤。随着时间的推移，这种疾病可发展为肝硬化（涉及广泛的肝脏瘢痕形成），以及肝癌和肝衰竭。尽管近年来治疗方案有所改善，但有效的疗法仍然有限。
“我们看到了明确的证据表明DT-109能保护肠道上皮屏障，减少有害微生物产物向全身的涌入，而这些产物被认为会促进MASH的发生和发展，”该研究的资深作者、密歇根大学医学院心血管医学Frederick G. L. Huetwell讲席教授Eugene Chen医学博士、哲学博士说道。
“这种化合物显示出对胃肠系统的益处，并具有作为MASH治疗药物的巨大潜力。”
有害肠道细菌如何引发肝损伤
Chen的研究团队此前已在动物研究中证明，DT-109（一种基于甘氨酸的三肽）能够改善MASH。三肽是由三种氨基酸组成的小分子，而氨基酸是蛋白质的结构单元。但此前尚不清楚的是，该化合物究竟是如何产生其保护作用的。
最新研究提供了解释，揭示了肠道细菌的变化如何引发损害肝脏的连锁反应，以及DT-109如何能够中断这一过程。
在考察该药物的作用之前，科学家们确认了MASH的一个重要诱因：产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）的过度生长，这是一种在肠道内产生氨的细菌。
当氨水平升高时，它会损害肠道具有保护作用的内壁。通常情况下，这种肠道屏障有助于防止潜在有害物质从消化道逃逸并进入血液。
然而，随着屏障减弱，肠道微生物产生的毒素和其他产物可以转移到肝脏。一旦到达那里，它们就能引发炎症并激活免疫防御机制，从而以多种方式加剧肝损伤。
其中一种反应涉及CD8+ T细胞的过度激活，这类免疫细胞通常帮助身体破坏受感染或异常的细胞。当这些细胞变得过度活跃时，它们会加剧与MASH相关的炎症过程。
这些发现有助于解释为什么一种以肝脏为中心的疾病会受到消化系统其他部位发生的事件的强烈影响。
实验性药物修复肠道并保护肝脏
通过一系列实验，研究人员发现DT-109通过改善肠道环境和加强肠道保护屏障来打破这种破坏性循环。
在小鼠和非人灵长类动物中，该化合物均降低了产气荚膜梭菌的水平并减少了肠道内的氨生成。这些变化有助于加强肠道内壁，限制有害微生物物质进入体内，并降低其损害肝脏的可能性。
在非人灵长类动物中的结果尤为令人鼓舞，因为它们的肝脏生物学和肠道微生物群落比小鼠更接近人类。在这些动物中，DT-109减轻了肝脏炎症并降低了MASH的严重程度。
总而言之，这些发现表明，即使该药物主要在胃肠系统内发挥作用，针对肠道中的有害过程也能在肝脏中产生有益效果。
“DT-109通过恢复肠道屏障完整性并限制氨和其他促炎微生物产物在肠-肝轴内的全身易位，将微生物群调节与肝脏保护联系起来，”密歇根大学医学院心血管医学研究教授、该研究的合著者Jifeng Zhang博士说道。
“我们还发现，DT-109主要在胃肠道内发挥作用，但其影响范围要广泛得多。”
肠-肝轴是指消化道和肝脏之间密切的生物学关系。从肠道吸收的物质通过血液流经肝脏，这使得肝脏健康对肠道细菌和肠道屏障功能的变化特别敏感。
通过针对这一联系，DT-109可能提供了一种解决驱动肝脏炎症的某些过程的方法，而不是仅仅关注已经发生的损伤。
超越脂肪肝疾病的潜在益处
研究人员认为，该化合物保护肠道屏障的能力可能使其对涉及炎症和代谢功能障碍的其他疾病产生疗效。
先前的研究表明，DT-109能够减少非人灵长类动物中动脉粥样硬化斑块的形成，并防止血管钙化。
动脉粥样硬化斑块是脂肪和其他物质在动脉壁内积累的沉积物，可能限制血流并增加心血管问题的风险。血管钙化则是钙在血管壁中积聚，使其弹性降低并促发心血管疾病。
这些发现表明，DT-109最终可能应用于治疗肝脏和心血管疾病，这是一种重要的可能性，因为代谢紊乱通常会影响多个器官。
研究人员还对这种化合物是否能帮助炎症性肠病（IBD）患者感兴趣，这是一组包括克罗恩病和溃疡性结肠炎在内的慢性疾病。
由于肠道屏障问题与多种胃肠疾病相关，加强这一屏障的治疗方法可能具有保护肝脏之外的益处。然而，还需要进一步的研究来确定DT-109对这些疾病是否有效。
一种仍需进行人体试验的极具前景的疗法
尽管结果令人鼓舞，但DT-109仍是一种实验性疗法。其逆转MASH的能力已在动物模型中得到证实，但研究人员尚未确定它能否在人体中安全有效地产生类似的益处。
下一阶段的研究将涉及对该化合物的进一步评估，目标是推动其进入临床试验。这些研究对于确定其在患者中的安全性、适用性以及潜在疗效至关重要。
“这项研究提供了关于MASH发病机制的新证据，并为探索这种仍然难以治疗的疾病的疗法途径带来了令人振奋的消息，”密歇根医学中心肝病学学术主任Elliot Tapper医学博士说道。
“MASH患者需要的是一种能够改善其肝脏和心脏健康的安全有效的疗法——当然，我们对这些进展感到兴奋。”
这一发现突显了科学家在应对脂肪肝疾病方式上的重要转变。通过解决有害肠道细菌和恢复肠道屏障，研究人员可能能够通过一种主要在器官之外发挥作用的治疗方法来保护肝脏。
如果未来的人体研究证实了在动物身上看到的益处，DT-109可能为严重脂肪肝疾病患者提供一种新的治疗选择，同时有可能解决心血管并发症。
资金与利益声明
Ying Zhao、Oren Rom、Jifeng Zhang和Y. Eugene Chen被列为专利申请（三肽及代谢、心血管和炎症性疾病的治疗）的发明人。
Chen也是DT-109的发明人。密歇根大学拥有该化合物的专利，并已将其授权给Diapin Therapeutics。Chen和该大学均持有Diapin的所有权权益，该公司为这项研究提供了DT-109，并正在继续其开发工作。
人体研究方案、所有修正案以及知情同意书均获得了参与机构伦理审查委员会的批准。这些机构包括西安交通大学第一附属医院（批准号：XJTU1AF2023LSK330）、暨南大学伦理审查委员会（批准号：2016-017）以及香港大学/医院管理局香港西联网（批准号：UW 20-700）。
所有涉及非人灵长类动物的实验程序均经西安交通大学实验动物管理委员会（批准号：20191278）和Spring Biological Technology Development Co., Ltd.机构动物饲养管理与使用委员会（批准号：201901）批准。该研究遵循《美国国立卫生研究院实验动物饲养与使用指南》进行。