在发表于《自然-通讯》的一项研究中，研究人员发现，去除TIMP2会导致大脑免疫细胞（即小胶质细胞）产生与衰老和神经退行性疾病相关的特征。当科学家在老年小鼠的血液中恢复TIMP2水平时，这些细胞清除细胞碎屑的能力增强，并且炎症及其他潜在有害变化的分子迹象有所减少。
这一发现表明，与年轻相关的蛋白质可能有助于在大脑衰老过程中保护其天然防御机制。它还表明TIMP2是维持大脑健康免疫活动的潜在重要因子。
为什么大脑免疫细胞随年龄增长而效力降低
衰老是已知的阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的最大风险因素。然而，科学家仍未完全了解使衰老大脑越来越容易受到这些疾病影响的生物学过程。
这个谜题的一个重要部分涉及小胶质细胞，这是一种作为大脑维护和防御系统的特化免疫细胞。它们清除细胞废物，帮助维持神经元通讯的网络，并在脑组织受损时做出反应。
随着大脑衰老，这些细胞可能会失去部分执行这些基本任务的能力。它们还可能转变为促进炎症并干扰正常大脑功能的状态。
“TIMP2促进大脑免疫细胞的健康功能，”西奈山伊坎医学院（The Icahn School of Medicine at Mount Sinai）罗纳德·M·勒布阿尔茨海默病中心（Ronald M. Loeb Center for Alzheimer's Disease）和弗里德曼大脑研究所（The Friedman Brain Institute）神经科学副教授、该研究的通讯作者Joseph M. Castellano博士说，“通过支持小胶质细胞清除碎屑和限制适应不良反应的能力，TIMP2可能有助于恢复随年龄增长而受损的小胶质细胞功能的某些方面。由于我们之前的工作将TIMP2确定为通过细胞外基质调节突触可塑性的调节因子，这些发现表明该因子处于对正常大脑功能至关重要的几个过程的交汇点。”
突触可塑性是指大脑加强或减弱神经元之间连接的能力，这一过程对学习和记忆至关重要。细胞外基质是包围在细胞周围的分子网络，有助于支持和调节细胞的活动。
当大脑失去TIMP2时会发生什么？
为了研究TIMP2如何影响大脑免疫细胞，研究团队研究了几组代表不同生物学状态的小鼠。
该研究的第一作者Brittany Hemmer博士在研究期间是Castellano实验室的研究生。
其中一些小鼠经过基因修饰，全身缺乏TIMP2。在其他小鼠中，研究人员专门从小胶质细胞或神经元中去除了该蛋白质。通过比较这些模型，研究团队能够检查TIMP2如何在健康和衰老的大脑中影响免疫细胞的行为。
科学家们使用了几种先进的技术来研究这些变化。单核RNA测序使他们能够检查单个细胞核中的基因活动模式。他们还使用了详细的成像、功能测试以及一种称为体内微透析的技术，该技术从活体脑组织细胞周围的液体中收集并测量物质。
结果显示，当TIMP2缺失时会出现显著变化。
小胶质细胞发展出几种通常与衰老和脑损伤相关的特征。它们的细胞激活标志物发生了改变，清除碎屑的能力下降，并且表现出与细胞衰老相关的分子特征，细胞衰老是一种与衰老和细胞应激相关的生物学状态。
这些影响超出了免疫细胞本身。使用体内微透析技术，研究人员还在脑细胞周围的细胞外环境JianCe测到了更高水平的与炎症和应激相关的蛋白质。
总之，这些发现表明TIMP2有助于防止小胶质细胞向潜在破坏性的状态转变。
恢复与年轻相关的蛋白质可改善衰老的大脑细胞
研究人员接下来探讨了提供TIMP2是否能抵消一些随年龄增长观察到的变化。
他们通过向老年小鼠注射给予TIMP2，使该蛋白质在整个身体内循环。该治疗产生了令人鼓舞的结果。
小胶质细胞清除细胞碎屑的效力增强，并且与炎症状态相关的分子标志物有所减少。换言之，恢复与年轻相关的蛋白质帮助衰老的免疫细胞恢复了部分通常会随时间恶化的功能。
这些改善表明TIMP2影响小胶质细胞对大脑内部状况的反应方式。通过支持其保护活动并限制潜在有害的反应，该蛋白质可能有助于为神经元维持更健康的环境。
结果还指出了体内循环的与年轻相关的因子和大脑先天免疫系统活动之间可能存在的生物学联系。该系统提供了抵御损伤和其他威胁的第一道防线。
大脑衰老与阿尔茨海默病研究的潜在新方向
这一发现增加了科学界对与年轻相关的生物学因素是否能影响衰老过程日益浓厚的兴趣。
由于小胶质细胞有助于维持大脑健康，并且在其行为发生改变时可能导致有害的炎症，因此寻找保持其正常功能的方法可能对理解与年龄相关的神经系统疾病具有重要意义。
“虽然还需要进一步的研究，但这项工作为与年轻相关的因素如何影响涉及大脑衰老和与年龄相关的神经系统疾病的通路提供了新的见解，这可能最终为治疗策略提供信息，”Castellano博士补充道。
然而，研究人员提醒，这些发现来自小鼠实验。目前仍不清楚TIMP2是否在人类中产生类似的效果，或者操纵该蛋白质最终是否能成为一种有效的治疗方法。
还需要进一步的研究来确定是否可以将TIMP2本身或其控制的生物学通路作为靶点，以减少与大脑衰老相关的有害变化。
目前，这些发现为与年轻相关的蛋白质如何帮助维持大脑免疫防御，以及恢复它如何可能恢复部分随年龄增长而减弱的功能，提供了一个有前景的新解释。
这项工作得到了美国国家老龄化研究所（National Institute on Aging）（R01AG061382 (JMC), RF1AG072300 (JMC), 1F31AG079604-01A1 (BMH), T32AG049688 (BMH, SMP), R01AG061382-02S1 (JMC, SMP)）以及治愈阿尔茨海默病基金（Cure Alzheimer's Fund）(JMC)的支持。