现在，哥伦比亚大学的研究人员揭示了一种生物学机制，可能有助于解释这种显著的抵抗力。他们的发现指向一种罕见的基因突变，该突变能保护大脑血管免受损伤，从而可能为阿尔茨海默病的治疗开辟一条新途径。
这一发现建立在该团队两年前发表的涉及APOE ε4（一种与阿尔茨海默病风险密切相关的基因变异）的研究基础之上。科学家们发现，一些携带APOE ε4的人在纤连蛋白（FN1）基因中也携带着一种罕见的保护性突变。
纤连蛋白是一种有助于支持组织结构的蛋白质。然而，在携带APOE ε4的人群中，过量纤连蛋白会在大脑血管周围积聚，可能会损害被称为血脑屏障的关键保护系统。这种罕见的FN1突变似乎能限制这种积聚及其相关的损伤。
早期的发现提出了一个引人入胜的可能性：如果科学家能够开发出一种重现这种罕见突变所提供的保护的治疗方法会怎样？
发表在《自然-衰老》（Nature Aging）上的一项新研究通过阐明过量纤连蛋白如何损伤大脑保护屏障并揭示阻断该过程的潜在方法，使这种可能性更接近现实。
“这项新研究将我们从基因线索带到了疾病机制，”该研究的通讯作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院神经病学系及阿尔茨海默病与衰老大脑研究所的神经科学教授Caghan Kizil说。
“我们早就知道纤连蛋白的变化可以预防阿尔茨海默病，但我们起初并不清楚为什么过量的纤连蛋白是有害的。这项研究为我们提供了这一详细的机制——同时也为我们提供了如何重现这种天然保护作用的思路。”
阿尔茨海默病风险基因如何削弱血脑屏障
血脑屏障作为血液和大脑之间的保护边界。它由紧密连接在脑血管周围的细胞组成，仔细调节哪些物质可以进入脑组织，同时帮助维持清除潜在有害废物所需的条件。
当这个屏障受损或过度渗透时，通常被阻挡在外的物质就能更容易地进入大脑。这种破坏可能会导致炎症以及涉及包括阿尔茨海默病在内的神经系统疾病的其他过程。
为了研究纤连蛋白的作用，哥伦比亚大学的研究团队结合了几种先进的研究方法。他们检查了人脑组织和脑脊液（大脑和脊髓周围的透明液体），利用遗传学和表观遗传学分析来探索DNA和基因活性的变化。
他们的研究还包括单细胞测序（揭示单个细胞的活动）和空间成像（检查生物变化在组织内发生的位置）。其他实验涉及人类干细胞模型、血管三维培养物以及斑马鱼和小鼠的研究。
尽管方法多种多样，但研究结果一致指向同一机制：APOE ε4促进了大脑血管周围纤连蛋白的产生和积聚。
在经过基因工程改造携带人类APOE ε4的小鼠中，研究人员测量到其大脑中的纤连蛋白含量几乎是携带APOE ε3（该基因的另一种常见版本）小鼠的两倍。伴随这种更大积聚的是血脑屏障发生渗漏的证据。
科学家发现纤连蛋白如何导致大脑损伤
一项实验提供了特别重要的证据，证明纤连蛋白不仅仅是简单地在受损血管中积聚。
研究人员在星形胶质细胞（一种帮助维持血脑屏障并保持大脑正常运作的特化支持细胞）中特异性地增加了人类纤连蛋白。
在这些细胞中增加纤连蛋白足以破坏屏障，使其渗透性增加。相反，减少纤连蛋白则改善了屏障正常运作的能力。
这些结果提供了实验证据，表明过量的纤连蛋白可以直接导致血脑屏障受损，而不仅仅是伴随受损出现。
“动物实验使我们能够超越单纯的关联性，”共同第一作者、Kizil实验室的副研究员Prabesh Bhattarai说。“当我们增加星形胶质细胞中的纤连蛋白时，屏障变得具有渗透性。当我们减少纤连蛋白时，屏障功能得到了改善。”
随后，研究团队调查了导致该损伤的分子事件。
他们发现，过量的纤连蛋白通过整合素（帮助细胞感知和响应周围环境的蛋白质）和一种称为黏着斑激酶的酶激活异常信号，从而干扰了细胞间的通讯。
这些异常信号破坏了由VEGF、HBEGF和IGF1组成的生长因子网络。尽管生长因子通常与细胞发育和修复有关，但这些特定的信号分子也帮助星形胶质细胞和血管细胞协调活动，以维持健康的血脑屏障。
当它们之间的通讯受到破坏时，屏障就会失去完整性，可能使脑组织更容易受到损伤。
“单细胞分析使我们能够在维持大脑血管的不同细胞JianCe查这一通路，”共同第一作者、Kizil实验室的副研究员Elanur Yilmaz说。“我们在实验模型和人类阿尔茨海默病组织中观察到了相同的生物学模式，这使得该机制特别具有说服力。”
来自人脑的证据强化了与阿尔茨海默病的联系
重要的是，研究人员在人类样本中发现了类似生物紊乱的迹象，这表明在实验室实验中确定的过程可能也导致了携带APOE ε4的人群患上阿尔茨海默病。
对脑组织和脑脊液的分析表明，纤连蛋白水平升高与星形胶质细胞的炎症有关。
遗传学和基因调控分析也将FN1与血管疾病以及涉及VEGFA（一种在维持健康脑血管中起重要作用的生长因子）的变化联系起来。
总之，这些发现提供了多条证据链，将过量纤连蛋白与APOE ε4相关的血管损伤联系起来。
“这些独立的人类数据集的趋同强化了这样一种情况，即纤连蛋白是APOE ε4相关血管疾病过程的一部分，”在FN1突变发现中进行合作的Badri Vardarajan说，他是神经病学系、格特鲁德·H·谢尔盖夫斯基中心和陶布研究所的神经科学副教授。
罕见的遗传防御可能启发新的阿尔茨海默病疗法
潜在的影响是巨大的，因为APOE ε4是阿尔茨海默病最强的常见遗传风险因素。大约五分之一的人携带至少一个这种基因变异的拷贝。
虽然携带APOE ε4并不能保证某人一定会患上阿尔茨海默病，但它增加了患病的可能性。了解为什么某些携带者不受影响，可能会为预防和治疗揭示新的机会。
最新的发现提出了几种可能的方法。
一种策略是防止有害数量的纤连蛋白在大脑血管周围积聚。另一种策略涉及阻断由过量纤连蛋白引发的异常细胞信号。第三种可能性是恢复生长因子信号，使星形胶质细胞和血管细胞能够维持血脑屏障。
研究人员已经通过实验室实验在研究这些可能性。
然而，将这一发现转化为治疗方法需要相当谨慎。纤连蛋白在整个身体中执行着重要功能，包括支持组织结构和帮助受损组织愈合。因此，任何未来的疗法都需要针对其有害的积聚或影响，而不破坏这些有益的活动。
通过确定所涉及的分子机制，科学家现在有了一个更精确的框架来设计此类治疗方法。这些发现还可能帮助研究人员确定何时干预最有效，以及如何衡量干预是否成功保护了大脑。
“通过展示纤连蛋白如何促成早期血管损伤，这项研究为我们提供了新的治疗靶点和衡量治疗是否有效的潜在方法，”神经病学系主任、该项目的合作者Richard Mayeux说。“在临床上，它将阿尔茨海默病的一个主要遗传风险因素与一个可能被改变的早期疾病过程联系起来。”
尽管这些潜在的疗法仍处于实验阶段，但这一发现为阿尔茨海默病研究提供了一个充满希望的新方向。科学家最终可能不再仅仅关注随着疾病进展而出现的损伤，而是能够重现一种天然的遗传防御，在发生重大损伤之前帮助保护脆弱的大脑。