这一令人惊讶的发现指向了一个被忽视的罪魁祸首：大脑自身的免疫细胞。这些细胞不仅不能简单地保护大脑免受损伤，反而会引发炎症，从而干扰健康的睡眠。
肯塔基大学的研究人员发现，暂时清除大部分这类免疫细胞可以使小鼠睡眠时间更长，并让它们在深度、恢复性的睡眠阶段停留更长时间。研究结果提出了一种治疗阿尔茨海默病最具破坏性的症状之一的潜在新方法。
这些发表在《阿尔茨海默病与痴呆》（Alzheimer's & Dementia）期刊上的研究结果，由肯塔基大学医学院生理学副教授Shannon L. Macauley博士领导的团队，以及第一作者、最近的博士毕业生Nicholas J. Constantino博士报告。
Macauley将这一发现描述为“范式转变”，因为它挑战了关于阿尔茨海默病患者为何经常经历严重睡眠问题的普遍认知。
大脑免疫系统如何扰乱睡眠
为了理解研究人员发现了什么，想象一下厨房里发生了一场小火灾。建筑的喷淋系统没有将火焰扑灭在局部，反而在各处启动，淹没了整个房屋并造成了大面积破坏。
在阿尔茨海默病期间，大脑中可能会发生类似的事情。
淀粉样斑块是粘性蛋白质片段的沉积物，在神经细胞之间积聚。它们是阿尔茨海默病的特征之一，长期以来一直被研究其在疾病中的作用。
大脑还含有被称为小胶质细胞的特化免疫细胞。这些细胞通常通过清除碎片、对损伤做出反应以及帮助维持神经元的健康环境来保护神经系统。
然而，当小胶质细胞检测到淀粉样斑块时，它们的防御反应可能会变得过度。它们不仅没有简单地应对威胁，反而释放出可能干扰正常大脑活动的炎症信号。
科学家传统上主要将阿尔茨海默病的睡眠问题与受损的神经元或淀粉样斑块的积累联系起来。新的发现表明，免疫系统对这些斑块的反应起着主要作用。
“基本上，我们证明了导致睡眠丧失的不是斑块本身，也不单是功能失调的神经元，而实际上是小胶质细胞，”Macauley说。“小胶质细胞是一种免疫细胞，当它们对斑块做出反应时，会引发这种复杂的炎症级联反应，就好像小胶质细胞在彻夜狂欢，让大脑保持清醒。”
换言之，大脑对阿尔茨海默病病理的反应可能会在斑块本身造成的问题之外引发额外的问题。研究人员将这种广泛的反应比作“全屋反应”，即一种防御机制最终造成的破坏比预期的还要大。
追踪大脑内部的阿尔茨海默病睡眠变化
为了研究小胶质细胞与睡眠之间的联系，科学家研究了两群小鼠。其中一群在遗传上易患淀粉样斑块，而另一群则由经历典型衰老的正常“野生型”小鼠组成。
研究人员在两个年龄阶段检查了这些动物：6个月大时，即基因改造小鼠中首次出现斑块时；以及18个月大时，即该疾病模型显示出更晚期病理变化时。
比较这些群组帮助科学家区分了与阿尔茨海默病病理相关的变化和随着大脑衰老自然发生的变化。
研究团队使用了几种先进技术来测量睡眠并检查大脑内部发生的情况。
每只小鼠都配备了一个小型设备，用于记录脑电图（EEG）和肌电图（EMG）。
EEG测量大脑的电活动，包括神经元网络通信时产生的模式和节律。这些电信号会根据大脑是处于清醒、做梦还是深度睡眠状态而发生改变。
EMG测量肌肉的电活动。结合这两种技术，研究人员能够识别不同的睡眠阶段，并确定动物在每个阶段停留的时间。
科学家还希望可视化整个大脑中淀粉样斑块与免疫细胞之间的关系。
为此，他们使用了光片显微镜技术，这是一种使生物组织变得透明并用薄层激光照射的成像技术。所得图像可以组合成详细的三维图谱，使科学家能够检查原本难以观察的结构。
这种方法揭示了斑块和小胶质细胞在整个大脑中的分布，帮助研究人员了解免疫细胞在哪些部位对阿尔茨海默病病理做出了反应。
科学家暂时清除了87%的大脑免疫细胞
为了确定小胶质细胞是否真的是导致睡眠中断的原因，研究团队进行了一项旨在暂时清除大部分这类细胞的实验。
研究人员给予了一种名为Pexidartinib (PLX3397)的药物，该药物最初是为癌症研究而开发的。它能阻断小胶质细胞生存所依赖的细胞信号。
在小鼠通过食物接受该药物14天后，大约87%的小胶质细胞被耗竭。
这使得科学家能够测试当驱动炎症反应的细胞大部分不存在时，睡眠是否会得到改善。
研究人员还使用一种名为拟合振荡和频率倒数（Fitting Oscillations and One Over Frequency, FOOOF）的数学方法，对动物的大脑活动进行了详细分析。
该技术将电信号分为周期性活动（我们通常认为的脑电波的节律波）和非周期性活动（背景电噪声）。
通过检查这些不同的组成部分，研究团队能够识别大脑运作方式的变化，包括大脑在应该休息的时期是否仍保持异常活跃。
这个过程有点像监测汽车发动机，以确定即使车辆应该处于怠速状态时，发动机是否仍继续高速运转。
关于阿尔茨海默病大脑斑块的惊人发现
Macauley称这些结果“令人震惊且出乎意料”。
最令人惊讶的发现之一是，睡眠问题并没有随着淀粉样斑块的积累而持续恶化。
研究人员最初预计，斑块沉积的增加会导致睡眠障碍逐渐加重。然而，小鼠在相对较早的时候就出现了严重的睡眠问题，而且即使斑块水平急剧增加，这些问题也基本保持不变。
“我原本以为随着斑块负担变得更加严重，睡眠中断也会随之恶化，”Constantino说。“在斑块首次出现的6个月大时发生的睡眠和皮层EEG活动中断，到了18个月大时并没有恶化，尽管斑块负担增加了一倍多。”
研究团队将这种模式描述为天花板效应。本质上，睡眠中断似乎在疾病过程的早期就达到了一定水平，而不是与大脑中的淀粉样蛋白量成正比增加。
这表明由斑块引发的初始炎症反应可能尤为重要。一旦小胶质细胞被激活并破坏了睡眠，额外的斑块积累未必会导致睡眠丧失的同等增加。
这一发现为解释为什么睡眠障碍会在阿尔茨海默病相对早期出现提供了重要线索。
阿尔茨海默病对睡眠的破坏不同于正常衰老
研究还揭示了正常衰老引起的睡眠变化与阿尔茨海默病病理相关的睡眠变化之间的显著差异。
睡眠并不是一种单一、均匀的状态。在整个夜晚，大脑会经历几个执行不同功能的阶段。
快速眼动（REM）睡眠与生动的梦境密切相关，在处理记忆方面起着重要作用。研究人员发现，正常衰老主要减少了这种类型的睡眠。
然而，阿尔茨海默病病理有着不同的影响。它选择性地破坏了非快速眼动（NREM）睡眠，这包括了最深且对身体恢复最重要的睡眠阶段。
在NREM睡眠期间，大脑执行支持学习、记忆和恢复的重要维护功能。深度睡眠还与帮助清除大脑代谢废物的过程相关。
“那种恢复性睡眠对于身体修复、学习和记忆以及洗去白天的毒素来说超级重要，”Macauley说。
失去这个重要的睡眠阶段可能会带来白天疲劳之外的后果。
因为健康的睡眠有助于维持大脑的内部环境，睡眠中断可能会干扰通常清除潜在有害废物的过程。研究人员怀疑这可能促成了一个自我强化的循环：阿尔茨海默病病理扰乱了睡眠，而睡眠不足可能进一步加重疾病。
因此，打破这一循环可能成为一种重要的治疗策略。
在不清除斑块的情况下恢复了两个多小时的睡眠
最引人注目的结果出现在研究人员暂时清除了患有类阿尔茨海默病病理的小鼠大脑中大部分小胶质细胞之后。
这些动物每天的睡眠时间增加了两个多小时。
它们还经历了更长时间的恢复性NREM睡眠，这为它们提供了更多自然过渡到REM睡眠的机会，而REM睡眠对记忆形成非常重要。
更令人惊讶的是，这些改善是在淀粉样斑块水平没有任何降低的情况下发生的。
斑块依然存在，但小鼠的睡眠状况却有了显著改善。
这一发现提供了证据，表明由小胶质细胞驱动的炎症反应直接导致了睡眠中断，而抑制这种反应可以逆转至少部分相关的睡眠问题。
它还表明，研究人员可能不需要清除淀粉样斑块就能改善阿尔茨海默病的睡眠状况。
尽管这些发现令人鼓舞，但实验是在小鼠身上进行的，同样的益处尚未在人体中得到证实。暂时清除大部分大脑免疫细胞也不是阿尔茨海默病患者的一种既定或实用的治疗方法。
研究人员现在感兴趣的是，是否可以通过调节小胶质细胞的活动而不是清除细胞本身来重现这些有益效果。
如果这种方法最终在人类身上证明是成功的，它可能提供一种改善睡眠的方法，并有可能减少睡眠不良给大脑带来的一些额外压力。
这一发现背后的研究团队
这项工作是在肯塔基大学桑德斯-布朗衰老中心生理学系的Macauley实验室进行的。
Macauley将这一成就归功于与学生和研究人员之间“美妙的合作”，他们愿意挑战关于阿尔茨海默病的既定观念。
“我喜欢那些采取主动、找到自己热情、充满好奇心并不断推动寻找答案的人，”Macauley说。
她鼓励实验室成员成为“有计算的风险承担者”，强调有意义的发现往往需要科学家去调查那些最初看起来不太可能的可能性。
她的办公室里挂着冰球传奇人物韦恩·格雷茨基的一句名言：“你不尝试的射门，100%都会错失。”
最近在该大学完成博士学位的Constantino说，实验室的协作环境鼓励他去追求跨越传统科学学科的问题。
“Macauley博士还教会了我将不确定性和失败作为科学过程的一部分来接受，”Constantino说。“我参与过的一些最有趣的研究之所以出现，是因为我们最初的假设是错误的。”
Macauley用一句简单的指令向团队强化这种心态：“跟随数据，提出更好的问题，并弄清楚实际发生了什么。”
这种方法帮助研究人员超越了传统上对神经元和淀粉样斑块的侧重，去审视大脑免疫系统更广泛的作用。
现有药物能帮助恢复阿尔茨海默病的睡眠吗？
研究团队目前正在探索将这些发现转化为治疗方法及诊断工具的途径，最终使阿尔茨海默病患者受益。
一个有前景的方向是在不清除过度活跃的小胶质细胞的情况下使其平静下来。
由于小胶质细胞执行着重要的保护功能，清除它们并不是一个理想的长期策略。相反，研究人员希望改变这些免疫细胞对淀粉样斑块的反应方式并调节炎症。
该实验室正在研究现有的药物，包括糖尿病药物二甲双胍（Metformin）和抗癫痫药物司替戊醇（Stiripentol）。
这些药物正在被研究其改变小胶质细胞产生和使用能量的方式的潜力，这一过程被称为细胞代谢。改变这种能量使用可能减少过度的免疫激活及其对睡眠的有害影响。
希望是防止大脑的炎症反应变得如此强烈以至于破坏正常的睡眠活动。
研究人员特别感兴趣的是，在实质性记忆丧失发生之前，在阿尔茨海默病早期阶段进行干预是否能改善睡眠和生活质量。
“如果我们能针对这一过程，它可能有助于改善生活质量、注意力、认知和意识模糊，”Macauley说。
为此目的提出的药物策略仍处于实验阶段，需要进一步的研究来确定它们是否能安全地在人类中产生类似的益处。
检测早期阿尔茨海默病变化的更简单方法
除了确定一个潜在的治疗靶点外，该研究还揭示了可能有助于区分阿尔茨海默病病理与正常大脑衰老的电活动模式。
研究人员相信，这些模式最终可能使EEG成为检测和监测与阿尔茨海默病相关变化的有用工具。
与更昂贵的成像程序不同，EEG通过放置在头皮上的电极记录电信号。它相对便宜，不需要手术，并且可以重复进行以跟踪随时间的变化。
研究团队设想EEG成为一种“易于获取、负担得起且纵向的阿尔茨海默病生物标志物”。
生物标志物是一种可测量的生物学特征，可提供有关个人健康或特定疾病的信息。纵向生物标志物可以反复追踪，以监测疾病的发展或变化情况。
“便携式EEG系统可以让我们在家庭环境中监测人们，并可能筛查与阿尔茨海默病相关的变化，而最初不需要昂贵或侵入性的检查，”Macauley说。
如果未来的人体研究证实了这些电信号特征的有用性，便携式EEG设备最终可能帮助医生识别需要进一步检查的人群。
这在肯塔基州各地的农村社区可能特别有价值，因为这些地方的患者有时必须长途跋涉才能到达专门的医疗中心。
当地诊所可以使用更简单的监测工具来识别那些将从进一步评估中受益的个体，而不是要求每个潜在的高风险患者立即接受高级检查。
尽管这种应用仍需验证，但它为更容易获得的阿尔茨海默病筛查和监测提供了一条可能的途径。
最终，这项研究表明，治疗阿尔茨海默病可能需要超越斑块本身，去检查大脑是如何对它们做出反应的。
通过识别其小鼠模型中导致大部分睡眠中断的免疫细胞，肯塔基大学的研究人员发现了一种潜在的恢复大脑基本功能的方法，而无需先清除潜在的淀粉样蛋白沉积物。
下一个挑战是确定使这些细胞平静下来能否在人类中产生类似的益处，从而在阿尔茨海默病最严重的症状出现之前很久，就能改善睡眠、认知和生活质量。
本出版物中报告的研究得到了美国国立卫生研究院国家老龄化研究所的资助（项目编号：R01AG068330、R01AG093847和P30AG072946），以及美国国立卫生研究院国家普通医学科学研究所的资助（项目编号：P30GM127211和P20GM148326）。本内容仅由作者负责，不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。
这项工作得到了治愈阿尔茨海默病基金（Cure Alzheimer's Fund）287,236美元的资助。
这项工作得到了CART基金（阿尔茨海默病研究信托基金）250,000美元的资助。