靶向“不可治疗”的蛋白质有望成为治疗神经退行性疾病的新方法

西北大学和威斯康星大学麦迪逊分校领导的研究人员推出了一种开创性的方法，旨在对抗阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病

在一项新的研究中，研究人员发现了一种增强身体抗氧化反应的新方法，这对细胞保护免受许多神经退行性疾病中涉及的氧化应激至关重要

这项研究今天发表在《先进材料》杂志上

西北大学温伯格文理学院Jacob&Rosaline Cohn化学教授、国际纳米技术研究所成员Nathan Gianneschi与威斯康星大学麦迪逊药学院的Jeffrey A.Johnson和Delinda A.Johnson共同领导了这项工作

靶向神经退行性疾病

阿尔茨海默病，其特征是β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的积累；帕金森病，以多巴胺能神经元的丧失和路易体的存在而闻名；和涉及运动神经元退化的ALS，都有一个共同的氧化应激线索，导致疾病病理

这项研究的重点是破坏Keap1/Nrf2蛋白-蛋白相互作用（PPI），后者在身体的抗氧化反应中发挥作用。通过选择性抑制Nrf2与Keap1的相互作用来防止其降解，这项研究有望减轻这些衰弱条件下的细胞损伤

Jeffrey Johnson说：“在过去的二十年里，我们将Nrf2确定为治疗神经退行性疾病的主要靶点，但这种激活该途径的新方法有望开发疾病改良疗法。”

当前疗法的局限性

研究团队开始解决神经退行性疾病治疗最具挑战性的方面之一：细胞内PPI的精确靶向。传统的方法，包括小分子抑制剂和基于肽的治疗，由于缺乏特异性、稳定性和细胞摄取，已经功亏一篑

该研究引入了一种创新的解决方案：类蛋白聚合物（PLP）是通过降冰片烯基肽基单体的开环复分解聚合（ROMP）合成的高密度刷状大分子结构。这些球状蛋白质组学结构显示出生物活性肽侧链，可以穿透细胞膜，表现出显著的稳定性并抵抗蛋白水解

这种有针对性的抑制Keap1/Nrf2 PPI的方法代表着一个重大的飞跃。通过阻止Keap1标记Nrf2降解，Nrf2在细胞核中积累，激活抗氧化反应元件（ARE），并驱动解毒和抗氧化基因的表达。这种机制有效地增强了细胞的抗氧化反应，为对抗许多神经退行性疾病中的氧化应激提供了一种有效的治疗策略

Gianneschi团队开发的蛋白质类聚合物

PLP背后的创新可能代表着在阻止或逆转损伤方面的重大突破，为改善治疗和结果带来希望

该团队的研究聚焦于激活对身体抗氧化反应至关重要的过程这一挑战，提供了一种新的解决方案。该团队提供了一种强大的、选择性的方法，能够增强细胞保护，并为包括神经退行性疾病在内的一系列疾病提供了一个有前景的治疗策略

Gianneschi说：“通过现代聚合物化学，我们可以开始考虑模仿复杂的蛋白质。”。“前景在于开发一种新的治疗方法设计模式。这可能是解决阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等传统方法难以解决的疾病的一种方法。”

这种方法不仅代表了靶向转录因子和紊乱蛋白的显着进步，还展示了PLP技术的多功能性和革命性发展治疗方法的潜力。该技术在抑制Keap1/Nrf2相互作用方面的模块性和有效性突出了其作为治疗手段和研究这些过程的生物化学工具的潜力

Gianneschi的团队与各学科的专家密切合作，突出了这项研究的协作性质，展示了将材料科学与细胞生物学相结合以应对复杂医学挑战的丰富潜力

Jeffrey Johnson说：“Gianneschi教授及其同事联系了我们，建议将这种新型PLP技术用于神经退行性疾病，因为我们之前在阿尔茨海默病、帕金森病、ALS和亨廷顿舞蹈症模型中研究了Nrf2。”。“我们从未听说过Nrf2激活的这种方法，并立即同意启动这项合作努力，从而产生了伟大的数据和这份出版物。”

这种合作关系强调了跨学科研究在开发新的治疗模式方面的重要性

影响

随着这项创新技术的发展，Gianneschi和他在国际纳米技术研究所和威斯康星大学麦迪逊分校约翰逊实验室的同事不仅在推进药物化学领域，他们还开辟了新的途径来对抗当今社会面临的一些最具挑战性和破坏性的神经退行性疾病。随着这项研究朝着临床应用的方向发展，它可能很快会为阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等氧化应激疾病患者带来新的希望

“通过将材料控制在单纳米的尺度上，我们正在开辟新的可能性