应用阿达伐西替布包埋MOFs通过合成致死性治疗p53突变的胆囊癌症

自从聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂的发现及其在治疗BRCA1/2突变癌症中的显著效果以来，合成致死性（SL）在抗肿瘤治疗中越来越受到关注。SL是一种单一遗传事件不足以诱导细胞死亡，但多种遗传事件导致细胞死亡的现象

SL基因与肿瘤特异性突变相互作用的特征可用于开发一个概念框架，以解决“不可治愈”的靶点，如肿瘤抑制基因p53。胆囊癌症（GBC）是胆道系统中最常见的恶性肿瘤，由于现有治疗的疗效有限，通常是致命的

由浙江大学邵逸夫爵士医院陈明宇教授、蔡秀军教授、李医生、Sarun Juengpanich医生和Win Topatana医生以及浙江大学药物科学学院俞继成教授领导的一项关于这一主题的新研究发表在《科学通报》上

先前的研究表明，WEE1通过调节细胞周期G2检查点实现的DNA损伤修复对p53突变细胞的生存至关重要。因此，阿达沃司替布（ADA），一种WEE1抑制剂，对p53突变的癌症具有显著的合成致死作用。然而，由于DNA损伤反应（DDR）补偿途径和高毒性导致的耐药性限制了进一步的应用

最近的研究表明，使用物理因素如光动力疗法（PDT）、声动力疗法（SDT）和气体疗法治疗肿瘤比传统化学药物具有更好的效果和更广泛的应用范围。物理因素提供了不可逆的条件，增强肿瘤综合杀伤效果将被证明是一种有效的策略

因此，基于MOF结构在递送药物时实现各种附加条件的能力，这项新研究选择MOF作为与SDT结合的工具，以增强GBC中WEE1和p53之间的合成致死作用，并获得了有希望的结果

具体而言，含有声敏卟啉（四（4-羧基苯基）卟啉，TCPP）的Zr-MOF被用作声动力学治疗（SDT）的有机骨架，然后在一锅MOF合成过程中进行ADA封装，以增加MOFs的ADA负载(ADA@MOF). 此外，的表面ADA@MOF用pH响应性雌酮靶向聚合物配体（EPL）包被，以提供具有肿瘤靶向能力的纳米颗粒(ADA@MOF-EPL).

由于雌激素受体（ER）在GBC中的高表达，雌酮作为肿瘤靶向配体发挥作用，使纳米颗粒能够快速准确地进入细胞核附近并积聚。在进入酸性肿瘤微环境（TME）后ADA@MOFEPL将放松其结构，导致ADA的首次发布

随后，超声（US）照射刺激含有声敏卟啉的MOF将导致ADA的加速释放，并产生ROS以损伤DNA。这将导致p53突变的癌症细胞对ADA具有更高的敏感性，并避免由于来源处的DDR补偿途径而引起的耐药性

因此，通过额外的SDT条件增强ADA和p53之间的合成致死作用将具有强大的肿瘤杀伤能力。此外，纳米颗粒还大大减少了药物的毒性反应。最重要的是，这项新研究为基于MOF的药物递送系统通过增强SL治疗各种难治性癌症提供了一个新的视角