团队开创了一个“一锅平台”，可以快速生产信使核糖核酸递送颗粒

想象一个场景，一个熟练的黑客必须上传关键软件来更新中央服务器，并阻止一种潜在的致命病毒在庞大的计算机网络中肆虐。拥有救命代码的程序员必须在充满敌人的危险区域中导航，而成功取决于能否迅速找到一个安全、隐蔽的运载工具，将黑客准确地安置在他们需要的地方。

在现代医学的背景下，信使核糖核酸（信使核糖核酸）充当黑客，携带基因指令在细胞内产生特定蛋白质，这些蛋白质可以诱导所需的免疫反应或隔离适应不良的细胞元素。脂质纳米颗粒（LNP）是一种隐形的递送载体，它将这些脆弱的信使核糖核酸分子通过血液输送到目标细胞，克服身体的防御，安全有效地递送其有效载荷

然而，就像制造先进的隐形飞行器一样，阳离子脂质的合成通常是一个耗时的过程，涉及多个化学合成和纯化步骤。阳离子脂质是一种带正电荷的脂质分子，是LNP的关键成分

现在，宾夕法尼亚大学的Michael Mitchell和一个团队用一种新的方法解决了这一挑战，该方法利用一种称为“点击式化学”的化合物库制造技术，在一个简单的步骤中创建LNP。他们发表在《自然化学》杂志上的研究结果表明，这种方法不仅加快了合成过程，而且提供了一种为这些运载工具配备“GPS”的方法，以更好地靶向肝、肺和脾等特定器官，有可能为治疗这些器官中出现的一系列疾病开辟新的途径

Mitchell说：“我们已经开发出一种我们称之为脒结合可降解（AID）脂质，这是一种结构独特的可生物降解分子。”。“可以将其视为一种易于构建的定制信使核糖核酸载体，其车身套件可为其导航系统提供信息。通过调整其形状和可降解性，我们可以以安全的方式增强信使核糖核酸向细胞的递送。通过调整我们纳入LNP的AID脂质的量，我们还可以将其引导到身体的不同器官，就像将不同的目的地编程到GPS中一样。”

第一作者、米切尔实验室的前博士后研究员韩雪香解释说，与传统上需要的数周过程相比，他们的新方法可以在一小时内快速创建不同的脂质结构

“这一结果显著加速了AID脂质的开发和测试，”他说。“这将使我们能够探索更广泛的脂质组成及其对信使核糖核酸递送的影响。”

为了实现这些加速的AID脂质构建，研究人员利用串联多组分反应（T-MCR）合成AID脂质，这一过程包括将化学化合物——胺、硫醇和丙烯酸酯——在一个步骤中结合起来，快速产生不同的脂质结构。一锅合成方法显著减少了生产阳离子脂质所需的时间，使其成为信使核糖核酸LNP递送的更高效和可扩展的解决方案

Mitchell的团队合成了100种不同的AID脂质，然后将其配制成LNP。在动物模型中测试了由此产生的LNP向各种器官递送信使核糖核酸的能力，这向研究小组表明，它们可以高精度地靶向特定器官

这些AID脂质的一个关键特征是它们能够结合可降解成分，确保LNP在递送其信使核糖核酸有效载荷后在体内安全分解。这种生物降解性对于最大限度地减少潜在的副作用和确保治疗剂不会随着时间的推移在体内积累至关重要。研究人员证明，AID脂质LNPs可以有效地递送编码功能蛋白的信使核糖核酸，突出了其在广泛治疗应用中的潜力

另一个重要发现是鉴定了一种独特的头（或尾）环烷基苯胺结构，该结构被证明在增强信使核糖核酸递送方面特别有效。该团队将这种结构称为“楔形效应”，使LNP能够更有效地穿透细胞膜，促进mRNA释放到靶细胞中。研究表明，与没有这种结构的LNPs相比，具有这种结构的LNPs实现了更高的转染效率和更高的蛋白质表达水平

研究人员还探索了AID脂质LNP递送靶向特定免疫细胞的信使核糖核酸疫苗的潜力，并证明这些LNP可以选择性转染脾脏中的抗原呈递细胞，这是诱导强大免疫反应的关键步骤

韩说：“这一发现为开发基于信使核糖核酸的疫苗开辟了新的可能性，这种疫苗可以精确靶向并激活免疫系统，有可能对各种疾病产生更有效和持久的免疫力。”

随着Mitchell和团队继续完善他们的平台，他们正专注于更精确的靶向，特别是在肺部

Mitchell说：“我们现在正在引导我们的车辆通过血管的初始屏障，深入肺组织。”。“这有点像对我们的交付系统进行编程，以便在越来越复杂的安全层中导航。”