硅氧烷增强的纳米粒子解锁了mRNA治疗的精确器官靶向

宾夕法尼亚大学工程师发现了一种新的方法，可以将脂质纳米颗粒（LNP）（输送新冠肺炎疫苗的革命性分子）定向到特定组织，预示着个性化医学和基因治疗的新时代

尽管过去的研究（包括宾夕法尼亚大学工程学院的研究）已经筛选了LNP的“库”，以找到靶向肺部等器官的特定变体，但这种方法类似于试错法

生物工程副教授Michael J.Mitchell说：“我们从未了解过LNP的一个关键成分——可电离脂质的结构是如何决定LNP最终到达肝脏以外器官的。”

在《自然纳米技术》发表的一篇论文中，Mitchell的小组描述了对可电离脂质（LNP的关键成分）化学结构的微妙调整如何实现组织特异性递送，特别是向肝脏、肺和脾脏递送

硅氧烷的力量

研究人员的关键见解是将硅氧烷复合材料（一类已经用于医疗器械、化妆品和药物输送的硅基和氧基化合物）掺入可电离脂质中，这些脂质赋予了LNPs的名字

与以耐用和易于消毒而闻名的硅家居用品一样，硅氧烷复合材料在先前的研究中已被证明具有高稳定性和低毒性。研究人员在论文中报告称：“我们试图探索是否可以利用这些特性来设计高度稳定、毒性最小的LNPs用于mRNA递送。”

通过仔细测试数百种新命名的硅氧烷结合脂质纳米粒（SiLNPs）的变体，研究人员确定了哪些化学特征对mRNA递送有影响

“识别它们的体内递送是一个巨大的挑战，”米切尔实验室的博士后研究员、该论文的共同第一作者之一Lulu Xue说

找到正确的配方

首先，研究人员使用SiLNP变体将编码萤火虫荧光素酶（导致萤火虫发光的基因）的mRNA传递给动物模型中的癌性肝细胞，作为使用SiLNPs治疗癌症的替代品。无论细胞在哪里开始发光，研究人员都可以确信SiLNPs已经将其mRNA有效载荷转移到了细胞中

当发光细胞也出现在动物模型的肺部时，研究人员意识到某些SiLNPs变体正在引导肝脏外的分子——这是LNP研究的圣杯，因为LNPs倾向于聚集在肝脏中，这是由于肝脏的血管网络错综复杂

在该小组确定的调整SiLNP轨迹的变化中，有一些调整很小，比如用一个化学基团代替另一个化学基——在这种情况下，酰胺代替酯——这导致在动物模型中将mRNA递送到肺组织的成功率达到90%

“我们只是改变了脂质的结构，”薛说，“但脂质化学的这一微小变化大大增加了肝外输送。”

新效应、新应用

该小组还确定，多种化学因素影响了SiLNPs的整体疗效，包括脂质中硅基团的数量、脂质尾部的长度和脂质本身的结构

此外，SiLNPs对内皮细胞具有明显的亲和力。由于血管是由内皮细胞组成的，SiLNPs可能在再生医学中具有临床应用，该医学针对受损的血管，特别是肺部

事实上，研究人员发现，SiLNPs递送促进新血管生长的物质，显著改善了患有病毒感染的动物模型的血氧水平和肺功能，这些病毒感染损害了肺部血管

研究人员推测，SiLNPs有效的一个原因可能是硅原子比碳原子大。由于原子的堆积不那么紧密，当SiLNPs与靶细胞膜融合时，前者可能会增加后者的流动性

这种额外的灵活性反过来又有助于SiLNPs携带的mRNA进入靶细胞，因此mRNA可以更容易地用于生产蛋白质。当SiLNP在血液中流动时，附着在其表面的蛋白质也有助于将其引导到正确的组织

最终，与目前的金标准LNP品种相比，SiLNP在递送mRNA方面表现出高达六倍的改善，这表明硅氧烷复合物的独特性质对分子的临床潜力有显著影响

“这些SiLNPs显示出蛋白质替代疗法、再生医学和基于CRISPR-Cas的基因编辑的前景，”Xue说

米切尔补充道：“我们希望这篇论文能够通过展示对脂质纳米颗粒化学结构的简单改变如何使高度特异性的mRNA递送到感兴趣的器官，从而为脂质纳米颗粒带来新的临床应用。” More information: Xue, L., et al. Combinatorial design of siloxane-incorporated lipid nanoparticles augments intracellular processing for tissue-specific mRNA therapeutic delivery, Nature Nanotechnology (2024). DOI: 10.1038/s41565-024-01747-6

Journal information: Nature Nanotechnology