发现能够限制阿片类药物副作用的纳米体

阿片类药物在缓解疼痛方面非常有效，但也有严重的缺点。它们的副作用从头晕到可能致命的呼吸抑制不等。它们的非法使用每年导致全球近50万人死亡

日内瓦大学（UNIGE）的研究人员发现了一种名为纳米体NbE的分子，它与通常与阿片类药物结合的细胞受体紧密持久结合，从而阻断药物的活性。此外，科学家们能够创造出保持相同特性的更小分子，这可能比目前的治疗方法更有效地减轻阿片类药物的有害影响

这些发现发表在《自然通讯》杂志上

阿片类药物是一大类药物，包括吗啡、芬太尼和曲马多。这些强效药物主要用作止痛药，但也会通过与大脑中的神经细胞相互作用引发欣快感。然而，它们非常容易上瘾，并产生危险的副作用

天然和合成阿片类药物已偏离其原始用途，成为美国最致命的药物，这场全球健康危机现在正威胁着欧洲

“我们需要紧急开发新分子，以更好地减轻患者的副作用，并管理阿片类药物相关过量的风险，”UNIGE医学院细胞生理学和代谢系副教授Miriam Stoeber解释说，他发起并协调了该项目

“要了解分子是如何工作的，我们需要知道它是如何影响脑细胞的。在我们的研究中，我们使用了来自骆驼抗体的微小天然蛋白质，称为纳米体，旨在特异性结合细胞表面的靶受体。”

纳米体NbE的强大结合力

UNIGE研究人员发现，作为正在研究的纳米体之一，NbE具有独特的能力，能够紧密持久地结合特定的阿片受体，从而阻止阿片类药物与这些受体结合，从而阻断药物的活性

“为了确定NbE如何与其靶标结合，我们使用了高分辨率的结构生物学方法，这要归功于新的Dubochet成像中心，”UNIGE理工学院分子与细胞生物学系助理教授、该研究的共同最后一位作者Andreas Boland说

“我们发现了一种独特的结合模式，其中只有一小部分纳米体负责其正确的受体选择性。精确地知道纳米体的哪个部分处于危险之中，使我们能够想象用药物诱导相同效果的新方法。”

小分子，大效应

虽然比抗体小得多，但纳米体仍然很大。它们的生产成本很高，可能无法完全到达体内的靶组织

UNIGE研究小组与布鲁塞尔大学的Steven Ballet教授团队合作，在体外合成了一组更小的分子，模拟了负责与阿片受体选择性结合的NbE的关键部分

斯托伯总结道：“通过持久阻断阿片受体，我们的新分子有可能逆转或减少阿片类药物的有害副作用。在过量使用的情况下，它们可以提供比目前使用的纳洛酮更好、更持久的选择。我们现在将改进它们的结构，以进一步提高它们的效率，并促进它们输送到大脑中的靶神经细胞。” More information: Jun Yu et al, Structural basis of μ-opioid receptor targeting by a nanobody antagonist, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-52947-6

Journal information: Nature Communications