逃离内体：BEND脂质改善LNP mRNA递送和基因编辑

每次航天飞机与国际空间站（ISS）对接时，航天飞机的对接系统和空间站上的对接系统之间都会上演一场微妙的舞蹈。得益于国际标准，这些机制普遍兼容，确保宇航员和货物能够安全无缝地进入空间站

当脂质纳米颗粒（LNPs）——新冠肺炎疫苗背后的革命性药物输送载体——试图将mRNA输送到细胞时，在微观层面也会出现类似的挑战。优化LNP的设计和递送可以大大提高其成功递送mRNA的能力，为细胞提供转化药物所需的抗病指令

逃离内体

不幸的是，即使LNP到达靶细胞，纳米颗粒通常也会被内体（细胞内的微小保护囊）捕获。如果LNP无法逃脱，就像航天飞机在对接过程中被卡住一样，空间站的安全就遥不可及

宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院（Penn Engineering）生物工程副教授Michael J.Mitchell说：“如果内体逃逸过程没有发生，LNP就会被困住，无法输送治疗性货物。”。“它们可以从针头一直进入细胞，但如果它们不打开最后的屏障，它们就毫无用处。”几年前，卡内基梅隆大学的研究人员提出了一个有趣的发现：在LNPs通常线性的脂质尾部末端添加一个分支，大大改善了mRNA的传递。这一发现促使米切尔实验室的博士后研究员Marshall Padilla质疑它是否可以作为开发更有效的mRNA递送脂质的关键

Padilla说：“每天，研究人员都在制造新的脂质，以提高LNP的疗效和安全性。”。“但我们缺乏一套明确的规则来设计更好的脂质。”

该领域的大多数研究就像一场猜谜游戏。研究人员测试了大量的脂质变异库，但没有完全理解为什么有些比其他库更有效。Padilla拥有威斯康星大学麦迪逊分校的化学博士学位，他认为，有可能超越试错法，从一开始就设计具有分支尾部的脂质，以提高其逃逸内体的能力

引入BEND脂质

制造这些改良脂质的一个主要挑战是难以产生分支的可电离脂质，这是LNP的关键成分，可以改变其电荷以帮助它们逃离内体。这些脂质在商业上没有分支形式，所以帕迪拉不得不自己制造

帕迪拉说：“关键问题是形成碳-碳键，这是出了名的困难。”。“我使用了锂、铜和镁的复杂混合物来使反应起作用。”

结果是一类新的脂质，称为支链内体干扰物（BEND）脂质。这些独特的分支分子有助于LNPs突破内体膜，使其更有效地传递mRNA和基因编辑工具

改善mRNA递送

在《自然通讯》的一项研究中，Mitchell、Padilla及其合作者证明，BEND脂质可以改善mRNA和基因编辑工具的LNP递送，在某些情况下可以提高十倍

在从编辑肝细胞基因到运行复杂的生化模拟的各种实验中测试了BEND脂质后，研究人员得出结论，即使是新冠肺炎疫苗制造商Moderna和Pfizer/BioNTech使用的LNP，BEND脂质也可靠地优于它们

Padilla说：“我们发现，我们的分支基团允许脂质帮助我们的有效载荷从大多数货物被破坏的内体逃逸到细胞质中，在那里它可以发挥预期的治疗作用。”

设计更好的治疗方法

研究人员希望BEND脂质不仅能改善LNP的输送，还能激发一种设计脂质的新方法，摆脱试错法。随着对脂质如何起作用的更好理解，研究人员可以更好地为尖端治疗开发新的运载工具

米切尔说：“测试数百到数千个LNP，看看哪一个有效，可能是一个巨大的时间、成本和劳动力负担——许多实验室无法做到这一点。”。“你想知道规则，这样你就可以高效、经济地设计解决方案。”