“分子库”开辟了生物时空的新前沿

在寻找癌症等疾病的解决方案的过程中，科学家们正在探索生物学的新前沿——我们细胞生活的空间和时间位置

当第一代药物靶向单分子时，随着时间的推移，它们会进化出自己的耐药性，因此需要新的工具和技术来通过靶向周围的细胞空间来领先于耐药性疾病

这种探索大多发生在我们的细胞表面——蛋白质填充的半透膜，充当保护器和周围区域其他细胞的信号柱

目前市场上超过60%的药物针对我们的膜蛋白，在耶鲁大学医学院细胞生物学助理教授Kallol Gupta开发的一个新的、可访问的分子“库”的帮助下，这一数字有望增加

Gupta解释说：“细胞膜上聚集着各种蛋白质，如果我们想了解蛋白质的作用，它是如何受到环境调节的，特别是它是如何引发疾病传播的，我们需要了解它周围的环境。”Gupta的实验室是耶鲁大学西校区纳米生物学研究所的一部分

由于缺乏了解膜蛋白在健康和疾病中如何调节的分子背景所需的空间纳米技术，学者们开发了一个新的平台，可以访问大约2000种膜蛋白，以及一种化学工具来检查感兴趣的蛋白质周围的区域

“我们想分享这些研究膜蛋白的重要工具，并让世界各地的研究人员都能使用它们，”古普塔实验室的研究生、该研究的共同第一作者卡罗琳·布朗说，该研究发表在《自然方法》杂志上。“我们体内有数千种蛋白质，但相对于特定疾病，你应该看哪一种？”

新数据库有望帮助任何试图找到与特定健康问题相关的蛋白质的研究人员节省时间

与西校区的相邻实验室合作，学者们使用现场质谱法揭示了一类已知在细胞膜中具有活性的分子

随着“图书馆”的建立，学者们转向开发一种可以理解更广泛细胞空间的新工具

通常在微米级别进行测量，或者比蜘蛛网稍薄，为了使文库揭示驱动蛋白质信号传导的事件和关联，需要高一千倍的分辨率

Gupta继续说道：“通过调节分子的化学性质，我们能够改变感兴趣区域的直径，从而创造一种新的空间分辨率，帮助我们了解蛋白质的功能是如何受到其周围环境的调节的。”

结果就是科学家们所说的可编程化学“勺”，用于从给定的纳米级背景区域收集分子信息

这一技术里程碑有望帮助更多的科学家了解膜蛋白如何与其他蛋白质相互作用，从而揭示新的药物靶点，破坏驱动不同疾病的空间信号 More information: Caroline Brown et al, A proteome-wide quantitative platform for nanoscale spatially resolved extraction of membrane proteins into native nanodiscs, Nature Methods (2024). DOI: 10.1038/s41592-024-02517-x

Journal information: Nature Methods