负载DNA的脂质纳米颗粒有望为常见慢性疾病带来基因治疗

将治疗性DNA安全输送到细胞方面的突破可能会改变数百万患有心脏病、糖尿病和癌症等常见慢性病的患者的治疗方式

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员开发了一种使用称为脂质纳米颗粒（LNPs）的微小脂肪载体将DNA运输到细胞中的新方法，该方法改进了在小鼠体内打开DNA指令以在细胞内制造蛋白质的过程，这对对抗疾病至关重要。迹象还表明，与旧的DNA转移技术相比，在降低治疗风险（如免疫反应）方面有所改善

该团队的研究结果最近发表在《自然生物技术》上

诺贝尔奖获得者的工作奠定了基础

新方法直接建立在宾夕法尼亚大学开始的遗传医学革命之上：开发用于新冠肺炎疫苗的安全信使RNA（mRNA）疗法

医学和药理学助理教授Jake Brenner博士说：“20年来，使用LNP进行DNA递送一直是该领域的主要目标。”。“我们正在弥补mRNA的不足，以应对更大的挑战。”

在他们获得诺贝尔奖的工作中，宾夕法尼亚大学的Katalin Kariko博士和Drew Weissman博士展示了如何修饰mRNA，使其在体内安全递送。自那时起，基于mRNA的治疗方法已进入各种疫苗的临床试验，并用于递送CRISPR蛋白以编辑罕见疾病中的基因。虽然mRNA疗法发展迅速，但它们对慢性疾病有局限性，因为mRNA在体内会迅速分解，不能轻易靶向特定的细胞类型

DNA递送为这些挑战提供了一个令人信服的解决方案。与mRNA不同，DNA在细胞中保持活性数月甚至数年，并且可以被编程为仅在靶细胞中起作用。然而，过去使用LNPs递送DNA的尝试失败了，因为它们引发了严重的免疫反应——当装载到标准的mRNA LNPs中时，DNA在实验室测试中对100%的健康小鼠是致命的。二十年来，研究人员认识到了DNA递送的潜力，但由于这些安全屏障，他们认为这是不可能的

解决安全难题

Brenner的团队发现了为什么之前使用LNP递送DNA的尝试是危险的：这些颗粒触发了身体的内部警报系统——一种称为STING的防御途径，通常有助于对抗感染，但在不适当的激活下会引起有害的炎症

STING检测病毒、细菌或受损的DNA。为了对抗STING诱导的炎症，研究人员研究了Kariko和Weissman 20年前用于使mRNA递送安全的方法：修饰核苷酸（mRNA和DNA的构建块）。虽然这种方法对STING与DNA的相互作用不起作用，但它使Brenner的团队得出了关键发现：细胞产生一种称为硝基油酸（NOA）的天然抗炎分子

通过将这种保护分子添加到携带DNA的颗粒中，研究人员完全消除了以前使这种方法不可能实现的致命反应。在实验室测试中，所有接受改进的DNA递送系统的小鼠都存活了下来

随着这一进展，经过处理的细胞通过单次剂量产生预期的治疗性蛋白质约六个月，远远长于mRNA疗法的几个小时。与通常用于基因治疗的病毒方法相比，这些DNA LNP可以携带更大的遗传指令，引起更少的免疫反应，更精确地靶向特定细胞，并且可以多次给药而不会失去疗效

Brenner说：“20年来，使用DNA LNPs进行DNA递送一直是遗传医学领域的主要目标。”。“这项技术具有令人难以置信的前景，不仅可以治疗疾病，还可以从根本上改变我们应对影响数百万人的健康挑战的方式。它直接建立在宾夕法尼亚大学在mRNA方面的开创性工作之上，代表了下一代精准医学。”

未来的研究将侧重于进一步完善这项技术，并测试其在不同组织和疾病模型中的有效性 More information: Manthan N. Patel et al, Safer non-viral DNA delivery using lipid nanoparticles loaded with endogenous anti-inflammatory lipids, Nature Biotechnology (2025). DOI: 10.1038/s41587-025-02556-5

Journal information: Nature Biotechnology