超选择性适配体让病毒尝到了自己的药的味道

受病毒附着在细胞上的方式的启发，EPFL科学家开发了一种工程超选择性适配体的方法。

适配体是DNA或RNA的短片段，其设计目的是与抗体一样与特定靶标结合。适配体是合成的，生产成本低廉，是生物医学诊断和治疗中抗体的有吸引力的替代品。

例如，当需要新的适配体结合剂来检测新病毒时，它们是从数百万个核酸序列库中开发出来的，从中可以选择并扩增出与给定靶标的最佳匹配。

到目前为止，这样的库只包含单价结合剂：与靶分子上的一个位点结合的序列。但这与许多现实世界中的蛋白质结构形成鲜明对比，包括严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型、流感和艾滋病毒刺突蛋白。病毒用来感染细胞的这些结构由三个相同的亚基组成，这些亚基具有三个潜在的结合位点。

不幸的是，对这三个单元（三聚体）复合物使用单价粘合剂是碰运气的。事实上，EPFL工程学院可编程生物材料实验室负责人Maartje Bastings将其比作“把一碗意大利面扔到墙上，因为‘某物’肯定会粘在‘某个地方’。”

Bastings解释说，“你无法控制单价粘合剂与其靶标相互作用的位置：例如，它可能会结合到蛋白质的侧面，而不是结合界面，从而降低其功能。换句话说，你不能选择某个意大利面会粘在墙上的位置。所以，我们认为：预先组织我们的库，寻找适合目标精确几何形状的结合剂，不是更好吗？事实证明，这种方法神奇地有效。”

Bastings和她的团队报告了第一种生产多聚体适配体的技术，该适配体以前所未有的精度和功能靶向蛋白质复合物。用实验室的方法开发的粘合剂被称为MEDUSA（基于多价进化DNA的SUpramolecular组装），产生的结合亲和力比单价粘合剂强10到1000倍。除了更强之外，它们还具有更高的选择性，这对诊断至关重要。

该研究已发表在《自然纳米技术》杂志上。

开发三聚体结合剂的关键是支架：一种分子结构，三个结合单元围绕其自然组装。在他们的实验中，研究人员根据严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型刺突蛋白的几何形状开发了他们的支架。

通过将这些定制的支架添加到适配体库中，研究小组能够将序列空间偏向三聚体候选物，这些候选物从一开始就在功能上与靶界面结合。

博士生兼第一作者Artem Kononenko总结道：“我们对病毒中的自然范式进行了逆向工程，其中多价分子复合物共同进化，并将其转化为一种新的粘合剂发现方法，使我们能够选择可以阻断此类病毒的多价粘合剂。”。

一旦确定了第一批结合剂，就会通过一个称为“进化”的迭代选择和扩增过程来开发对其靶标亲和力越来越高的候选物。

尽管设计新的支架可能需要几个小时，但进化过程可能需要几周的时间。展望未来，研究团队旨在缩短这一时间框架，以更好地满足生物医学诊断和治疗的需求。

另一个目标是开发针对具有更复杂结构的病原体的多聚体结合剂，如登革热（六个结合亚基）或炭疽（七个）。“最终，我们希望使用这个新的多值序列空间来训练生成性人工智能模型，为我们做到这一点，”Bastings说。