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经过CRISPR编辑的干细胞揭示自闭症的隐藏原因

本站发布时间:2025-06-18 19:06:58
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尽管遗传因素影响自闭症谱系障碍的发展已成为共识,但至今无人能明确其精确病因和机制。为研究疾病的生物学背景,研究人员使用模型:细胞模型可帮助研究基因变化如何影响细胞形态和功能,而动物模型则展示细胞成分变化如何影响健康和行为。尽管小鼠与人类存在显著差异,但许多致病基因高度相似,并在不同物种中引发相似病症。神户大学神经科学家田内徹解释道:“然而问题之一在于缺乏标准化的生物学模型来研究与自闭症谱系障碍相关的不同突变效应。这使得我们难以确定突变是否具有共同效应,或特定细胞类型有何独特反应。”

因此,十二年前田内及其团队开启变革之旅。作为研究该疾病小鼠模型的专家,他们将传统的小鼠胚胎干细胞(可发育成体内几乎所有细胞类型)操作技术,与当时新发现的高特异性、易操作的CRISPR基因编辑系统相结合。这种新方法高效实现了这些细胞的基因变体制备,使神户大学团队建立了包含63种与自闭症谱系障碍最密切相关的基因变异小鼠胚胎干细胞系的资源库。

在《Cell Genomics》期刊上,田内团队现已宣布成功将这些细胞分化为多种细胞类型和组织,甚至培育出携带遗传变异的成年小鼠。仅凭这些分析就证实其细胞系是研究自闭症谱系障碍的理想模型。此外,这些细胞系支持大规模数据分析,可清晰识别异常活跃的基因及其对应的细胞类型。

数据分析揭示的重要发现是:自闭症致病突变常导致神经元无法清除畸形蛋白质。"这尤其值得关注,因为局部蛋白质合成是神经元的独有特征,而蛋白质质量控制的缺失可能是神经元缺陷的致病因素,"田内解释道。

神户大学神经科学家预期其团队成果——该资源库已向其他研究者开放,可灵活整合各类实验技术并适配其他研究目标——将成为自闭症研究领域寻找药物靶点的宝贵资源。他补充道:"值得注意的是,我们研究的基因变异同时涉及精神分裂症和双相情感障碍等其他神经精神疾病。因此该资源库也可能适用于其他病症研究。"

本研究获日本学术振兴会(项目编号16H06316、16F16110、21H00202、21H04813、23KK0132、23H04233、24H00620、24H01241、24K22036、17K07119、21K07820)、日本医疗研究开发机构(项目号JP21wm0425011)、日本科学技术振兴机构(项目号JPMJPF2018、JPMJMS2299、JPMJMS229B)、国立精神·神经医疗研究中心(项目号6-9)、武田科学振兴财团、烟草科学研究财团、东京生化学研究基金会、川野正纪念小儿医学振兴公益财团、长寿会社会福利事业财团、德森安记纪念结节性硬化症及相关罕见神经疾病研究信托基金以及武田药品工业株式会社资助。研究合作机构包括理化学研究所脑科学中心、拉德堡德大学、理化学研究所综合医学科学中心、新加坡科技研究局、理化学研究所生物系统动态研究中心及广岛大学。

神户大学是肇始于1902年神户高等商业学校的国立大学。作为日本顶尖综合性研究型大学之一,现设有11个学部、15个研究生院,拥有近16,000名学生与约1,700名教职员。大学融合社会科学与自然科学,培养具备跨学科视野的领导者,通过知识创新应对社会挑战。

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