超越司美格鲁肽：新型减肥药疗效媲美手术

塔夫茨大学研究人员在化学系罗宾逊教授克里希纳·库马尔（Krishna Kumar）的带领下，设计出一种新一代的新型化合物。他们希望这种化合物能更有效且副作用更少。该研究成果已发表于《美国化学会杂志》的一份论文中。

虽然目前市面上的减肥药及研发中的药物靶向一个、两个甚至三个与葡萄糖代谢和进食欲望相关的激素受体，但塔夫茨团队已确定了一个潜在的第四靶点，这可能进一步增强控制策略。

“肥胖与超过180种疾病相关，包括癌症、心血管疾病、骨关节炎、肝病和2型糖尿病，全球受影响人数超过6.5亿，”库马尔说。“推动我们的理念是，我们能够设计一种单一药物来治疗肥胖，同时降低患上困扰社会的一长串健康问题的风险。”

药物作用机制

我们进餐后，肠道和大脑会触发一种激素“燃料表”，它调节葡萄糖水平并告诉我们何时吃饱。

体内会释放胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激素，以帮助刺激胰岛素的产生以及肌肉和其他组织对葡萄糖的摄取。随着细胞补充了燃料，血液中的葡萄糖水平恢复正常。Ozempic（诺和泰）使用了经过轻微修饰的GLP-1，以增加其在血液中的可利用度。其在控制血糖方面的成功促使美国糖尿病协会推荐它以及其他基于GLP-1的药物作为糖尿病的新型一线注射疗法，优先级高于胰岛素。

但GLP-1也直接作用于大脑，使我们在餐后产生饱腹感，并减缓胃内容物排入肠道的速度，从而更均匀地将营养物质和葡萄糖释放到血液中。这就是它作为减肥疗法也广受欢迎的原因。

然而，它仍然不是完美的减肥药物策略。“GLP-1药物最大的问题是必须每周注射一次，并且会引发强烈的恶心感，”库马尔说。“多达40%的使用者在第一个月后就放弃了。”

餐后释放的第二种激素是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。它也会让我们在餐后感到饱足。GIP在结构上与GLP-1非常相似，因此研究人员没有使用两种药物，而是创造了一种融合了二者结构元素的单一肽——在药物开发中称为嵌合体（chimera）。这种名为Mounjaro（蒙扎罗）或Zepbound（替尔泊肽的商品名）的药物，还具有显著减少恶心的额外益处。作为一种耐受性更好的疗法，它可能在减肥市场上超越Ozempic。

“然后是第三种激素，胰高血糖素，”库马尔说。“矛盾的是，它实际上会增加血糖，但同时会增加身体细胞能量的消耗，升高体温并抑制食欲。” 通过将胰高血糖素加入组合，GLP-1和GIP最终中和了其升糖效应，使得所有三种激素的其他功能协同作用以增强减肥效果。

胰高血糖素在结构上也与GLP-1和GIP相似，因此药物开发者创造了一种单一的嵌合肽，它融合了所有三种激素的结构元素，可以被它们各自的三种受体识别。这种名为瑞他鲁肽（retatrutide）的药物目前正处于临床试验阶段，试验显示其可实现的减肥效果（最高达24%）优于最初的GLP-1类药物（6-15%）。

瞄准第四靶点，冲击减肥金标准

“人们力图达到的目标是减肥手术的效果，”库马尔说。这是一种通过手术显著缩小胃部容积的方法，可实现高达30%的持久减肥效果。“对于持续肥胖并伴有潜在致命相关病症的个体，它成为一种必要但有创的治疗手段。”