神户大学团队为自闭症研究创建了一项颠覆性资源：63个小鼠胚胎干细胞系，每个都携带与自闭症强烈相关的基因突变。通过将经典干细胞操作与精准CRISPR基因编辑技术结合，他们构建出能模拟小鼠自闭症相关遗传状况的标准化平台。这些模型不仅能复现自闭症相关特征，还揭示了关键功能障碍，例如大脑清除缺陷蛋白质的能力缺失。
尽管人们普遍理解遗传学影响自闭症谱系障碍的发展，但尚未有人能确定其确切病因和机制。为了研究疾病的生物学背景，研究人员使用模型：细胞模型使我们能够研究基因变化如何影响细胞的形态和功能，而动物模型则显示其细胞成分的变化如何影响健康和行为。尽管小鼠与人类存在显著差异，但许多致病基因非常相似，并在这些物种中引发相似的症状。"然而，问题之一在于缺乏标准化的生物学模型来研究与自闭症谱系障碍相关的不同突变效应。这使得我们难以查明，例如，这些突变是否具有共同效应，或特定细胞类型有何特殊性，"神户大学神经科学家高见彻解释道。
为此，十二年前，高见及其团队踏上了改变这一现状的征程。作为研究该疾病小鼠模型的专家，他们将传统的小鼠胚胎干细胞操作技术（这些细胞可被诱导发育成体内几乎任何类型的细胞）与当时新发现的高度特异性且易于操作的CRISPR基因编辑系统相结合。这种新方法被证明在制造这些细胞的基因变体方面效率极高，并使神户大学团队成功建立了63个小鼠胚胎干细胞系库，这些细胞系包含了与自闭症谱系障碍关联最密切的基因变体。
在《细胞·基因组学》(Cell Genomics) 期刊上，高见团队近期发表成果表明，他们成功将这些细胞分化成多种细胞类型和组织，甚至培育出携带这些基因变异的成年小鼠。仅对这些样本的分析就证明，他们的细胞系是研究自闭症谱系障碍的合适模型。此外，这些细胞系还使他们能够进行大规模数据分析，从而清晰地识别出异常活跃的基因及其所在的特定细胞类型。
数据分析揭示的现象之一是，导致自闭症的突变常致使神经元无法清除畸形蛋白质。"这一点尤为有趣，因为蛋白质的局部合成是神经元的独特特性，而此类蛋白质质量控制的缺失可能是神经元缺陷的致病因素，"高见解释道。
神户大学的这位神经科学家预期，其团队的成果（已向其他研究人员开放，并可灵活整合其他实验室技术及调整研究目标）将成为自闭症研究领域寻找药物靶点的科学界宝贵资源。他补充道："有趣的是，我们研究的基因变异也与其他神经精神疾病相关，如精神分裂症和双相情感障碍。因此，这个细胞库或许也可用于其他疾病的研究。"
本研究由日本学术振兴会（项目编号16H06316、16F16110、21H00202、21H04813、23KK0132、23H04233、24H00620、24H01241、24K22036、17K07119、21K07820）、日本医疗研究开发机构（项目编号JP21wm0425011）、日本科学技术振兴机构（项目编号JPMJPF2018、JPMJMS2299、JPMJMS229B）、国立精神·神经医疗研究中心（项目编号6-9）、武田科学振兴财团、喫烟科学研究财团、东京生化学研究基金会、川野正记纪念儿科促进公益财团、太寿会社会福利基金会、德森安元纪念结节性硬化症及相关罕见神经疾病研究信托基金，以及武田药品工业株式会社资助完成。研究合作机构包括理化学研究所脑科学中心、拉德堡德大学、理化学研究所统合医科学研究中心、新加坡科技研究局、理化学研究所生命系统动力学研究中心以及广岛大学。
神户大学是日本国立大学，其渊源可追溯至1902年创立的神户高等商业学校。现为日本顶尖综合性研究型大学之一，拥有11个学部与学院、15个研究生院，近16,000名学生及近1,700名教职员工。大学融合社会科学与自然科学，培养具备跨学科视野的领导者，通过创造知识与孕育创新应对社会挑战。