这种分子可能挽救你的视力——和心脏

这项新发现——通过人类血浆样本和黄斑变性小鼠模型识别——表明增加血液中一种名为载脂蛋白M（ApoM）的分子含量，可修复导致眼睛及其他器官细胞损伤的胆固醇代谢异常问题。提升ApoM的多种方法可能成为治疗年龄相关性黄斑变性的新策略，也可能用于治疗由类似胆固醇代谢功能障碍引发的某些心力衰竭。

该研究发表于6月24日的《自然·通讯》期刊。

"我们的研究为满足重大未竟临床需求提供了潜在途径，"资深作者、华盛顿大学医学院Paul A. Cibis眼科及视觉科学杰出教授Rajendra S. Apte医学博士表示，"现有减少视力进一步丧失风险的疗法仅限于黄斑变性最晚期阶段，且无法逆转疾病。我们的发现表明，开发提升ApoM水平的疗法有望治疗甚至预防该疾病，从而保护老龄化人群的视力。"

据Apte解释，在黄斑变性患者的眼科检查中，医生可观察到视网膜下积聚的富胆固醇沉积物。早期阶段视力可能仍正常，但这些沉积物会加剧炎症及其他损害进程，最终导致中心视力逐渐丧失。在最常见的"干性"黄斑变性类型中，视网膜中央区域的细胞可能受损，引发名为"地图样萎缩"的神经退行性病变，其病理过程与阿尔茨海默病等脑部疾病相似。干性黄斑变性可进展为"湿性"黄斑变性，此时异常血管增生将损害视力。

地图样萎缩与湿性黄斑变性是伴随视力丧失的疾病晚期阶段。尽管存在针对晚期病变的获批疗法，但此阶段的疾病进程本身不可逆转。

眼疾与心力衰竭的共同诱因

近年证据表明，ApoM作为保护性分子具有明确抗炎效应，并在维持健康胆固醇代谢中发挥作用。基于此，Apte与共同资深作者、医学助理教授Ali Javaheri医学博士关注到：随年龄增长而降低的ApoM水平，是否参与导致多种衰老相关疾病（包括黄斑变性和心脏病）根源的胆固醇代谢失调。他们证实黄斑变性患者血液中循环的ApoM水平低于健康对照组。而身为心脏科医生的Javaheri前期研究发现，各类心力衰竭患者血液中ApoM水平同样降低。

本研究揭示ApoM是"好胆固醇"通路的关键组分，该通路负责清除过量胆固醇（即易引发炎症的"坏胆固醇"）并通过肝脏将其排出体外。

Apte与Javaheri的研究指出，当ApoM水平低下时，视网膜细胞与心肌细胞无法正常代谢胆固醇沉积，难以清除持续累积的脂质。这些脂质堆积将导致炎症及细胞损伤。

为验证能否逆转低ApoM的有害效应，研究者通过基因改造或血浆移植技术提高黄斑变性模型小鼠的ApoM水平。实验显示小鼠视网膜健康状况改善，感光细胞功能增强，胆固醇沉积累积减少。研究者进一步发现ApoM激活的信号通路可分解溶酶体（在清除细胞废物中起关键作用的细胞器）内的胆固醇。

研究者还确认ApoM必须与鞘氨醇-1-磷酸（S1P）分子结合，方能在小鼠体内实现ApoM治疗的积极效果。

Apte与Javaheri正与华盛顿大学衍生企业Mobius Scientific合作，旨在利用ApoM在黄斑变性中的作用机制开发新型治疗或预防策略。二人曾与华盛顿大学技术管理办公室（OTM）协作于2022年创立Mobius Scientific公司。

该发现对提升心力衰竭患者ApoM水平的未来干预措施亦具潜在意义。

"本次合作最令人振奋之处在于揭示了视网膜色素上皮细胞与心肌细胞的共通性——二者均易受低ApoM影响，"Javaheri表示，"ApoM与S1P的相互作用可能同时调控这两类细胞的胆固醇代谢。我们期待探索提升ApoM的策略，帮助眼部和心脏长期维持健康胆固醇代谢，抵御两种主要的衰老相关疾病。"

本研究获得美国国立卫生研究院（NIH）资助（项目编号R01 EY019287、P30 EY02687、1T32GM1397740-1、K08HL138262、1R01HL155344、P30DK020579、P30DK056341）；Jeffrey T. Fort创新基金；Starr基金会AMD研究基金；Siteman视网膜研究基金；防盲基金会/美国黄斑变性基金会年龄相关性黄斑变性创新研究催化奖；Carl Marshall与Mildred Almen Reeves基金会；圣路易斯视网膜协会研究基金；华盛顿大学基因组技术中心试点项目资助；防盲基金会向圣路易斯华盛顿大学医学院John F. Hardesty眼科与视觉科学系提供的无限制资助项目；玻璃体视网膜手术基金会奖学金（编号VGR0023118）；圣路易斯儿童医院华盛顿大学儿童发现研究所（项目编号MC-FR-2020-919）；长寿基金会；奥地利科学基金（项目编号SFB 10.55776/F73）。

Apte与Javaheri的知识产权申请已由华盛顿大学授权予Mobius Scientific使用。Apte现任Mobius Scientific首席科学官，二人均为公司顾问委员会成员。