铁过载：唐氏综合征早发性阿尔茨海默病的隐藏元凶

研究中，研究人员发现，与仅患有阿尔茨海默病或两者皆无的个体相比，被诊断患有唐氏综合征伴阿尔茨海默病（DSAD）的人的大脑，其铁含量高出两倍，并且细胞膜上的氧化损伤迹象更多。这些结果指向了一个由铁介导的特定细胞死亡过程，这些发现可能有助于解释为何阿尔茨海默病的症状在唐氏综合征患者中往往出现更早且更为严重。

“这是一个重要的线索，有助于解释我们在患有阿尔茨海默病的唐氏综合征患者大脑中观察到的独特且早期的变化，”该研究的主要作者、南加州大学伦纳德戴维斯学院大学荣休教授 Caleb Finch 实验室的博士后研究员 Max Thorwald 说道。“我们早就知道唐氏综合征患者更容易患上阿尔茨海默病，但现在我们开始理解大脑中铁含量增加如何可能使情况恶化。”

唐氏综合征与阿尔茨海默病

唐氏综合征是由于多了一条21号染色体（即21三体）引起的。这条染色体包含淀粉样前体蛋白（APP）的基因，该蛋白参与产生淀粉样蛋白-β（Aβ），这种粘性蛋白在阿尔茨海默病患者大脑中会形成标志性的斑块。

由于唐氏综合征患者拥有三个而非两个APP基因拷贝，他们往往会产生更多的这种蛋白质。到60岁时，约半数唐氏综合征患者会表现出阿尔茨海默病的迹象，这比普通人群大约早了20年。

“这使得理解唐氏综合征的生物学机制对阿尔茨海默病研究至关重要，”该研究的资深作者 Finch 说道。

关键发现指向铁死亡

研究团队研究了来自阿尔茨海默病患者、DSAD患者以及无任何诊断个体的捐赠脑组织。他们聚焦于大脑前额叶皮层——一个涉及思维、规划和记忆的区域——并取得了几项重要发现：

• DSAD大脑铁水平显著更高：与其他组相比，DSAD大脑前额叶皮层的铁含量高出两倍。科学家认为这种积聚源于称为微出血的微小脑血管渗漏，微出血在DSAD中比在阿尔茨海默病中发生更频繁，并且与更高量的APP相关。
• 富含脂质的细胞膜损伤更严重：细胞膜由称为脂质的脂肪化合物构成，容易受到化学应激损伤。在DSAD大脑中，研究团队发现此类损伤（称为脂质过氧化）的副产物比仅患阿尔茨海默病的大脑或对照组大脑中的含量更高。
• 抗氧化防御系统减弱：研究团队发现，在DSAD大脑中，保护大脑免受氧化损伤并修复细胞膜的几种关键酶的活性较低，尤其是在细胞膜上称为脂筏的区域。

Thorwald 解释说，这些发现共同表明铁死亡增加，这是一种以铁依赖性脂质过氧化为特征的细胞死亡类型：“本质上，铁积聚、驱动氧化反应损伤细胞膜、并压垮了细胞的自我保护能力。”

脂筏：大脑变化的热点区域

研究人员密切关注脂筏——脑细胞膜上微小的组成部分，在细胞信号传导和调控APP等蛋白质加工过程中起关键作用。他们发现，在DSAD大脑中，与阿尔茨海默病或健康大脑相比，脂筏的氧化损伤严重得多，保护性酶也更少。

Finch 解释道，值得注意的是，这些脂筏还显示出β-分泌酶（一种与APP相互作用产生Aβ蛋白的酶）活性增加。更多的损伤加上更多的Aβ产生，可能共同促进淀粉样斑块的生长，从而加速唐氏综合征患者阿尔茨海默病的进展。

罕见的唐氏综合征变异体提供见解

研究人员还研究了罕见的“嵌合型”或“部分型”唐氏综合征个体案例，这些个体体内只有一小部分细胞存在第三条21号染色体。这些个体大脑中APP和铁的水平较低，且倾向于寿命更长。相比之下，完全型21三体并患有DSAD的个体寿命较短，脑损伤程度更高。

“这些案例确实支持了这样的观点：APP的量——以及随之而来的铁——对疾病进展的方式至关重要，”Finch 说道。

展望未来

该团队表示，他们的发现可能有助于指导未来的治疗，特别是对于阿尔茨海默病高风险唐氏综合征患者。Thorwald 指出，在小鼠中的早期研究表明，铁螯合治疗（药物与金属离子结合使其排出体外）可能减少阿尔茨海默病理指标。

“清除大脑中铁或帮助增强抗氧化系统的药物可能带来新的希望，”Thorwald 说。“我们现在认识到，不仅要治疗淀粉样斑块本身，还要治疗可能加速这些斑块形成的因素，这一点非常重要。”

本研究得到了以下机构的支持：美国国家老龄化研究所（National Institute on Aging）、国立卫生研究院（National Institutes of Health）（项目号：P30-AG066519, R01-AG051521, P50-AG05142, P01-AG055367, R01AG079806, P50-AG005142, P30-AG066530, P30-AG066509, U01-AG006781, T32AG052374, R01AG079806-02S1, T32-AG000037）；治愈阿尔茨海默病基金会（Cure Alzheimer's Fund）；衰老大脑可塑性西蒙斯合作组织（Simons Collaboration on Plasticity in the Aging Brain）（项目号：SF811217）；Larry L. Hillblom基金会（项目号：2022-A-010-SUP）；格伦医学研究基金会（Glenn Foundation for Medical Research）；以及Navigage基金会奖（Navigage Foundation Award）。