铁过载：唐氏综合征患者早发性阿尔茨海默病的隐藏元凶

研究显示，与单纯罹患阿尔茨海默病或未患这两种疾病的人群相比，被诊断为唐氏综合征合并阿尔茨海默病（DSAD）的患者大脑内铁含量高出两倍，且细胞膜氧化损伤迹象更为显著。该结果揭示了一种由铁介导的特异性细胞死亡过程，这些发现或有助于解释为何阿尔茨海默病症状在唐氏综合征患者中出现更早且更为严重。

"这项关键线索解释了唐氏综合征患者发展成阿尔茨海默病时大脑中出现的独特早期变化，"论文第一作者、南加州大学伦纳德戴维斯学院荣誉退休教授Caleb Finch实验室博士后Max Thorwald表示。"我们早就知道唐氏综合征患者更易罹患阿尔茨海默病，如今我们开始理解大脑中铁沉积加剧如何加速病情恶化。"

唐氏综合征与阿尔茨海默病

唐氏综合征由21号染色体额外多出第三个拷贝（即三体性）引发。该染色体包含淀粉样前体蛋白（APP）基因，该蛋白参与生成β-淀粉样蛋白（Aβ）——这种粘性蛋白会在阿尔茨海默病患者脑中形成特征性斑块。

由于唐氏综合征患者拥有三个而非两个APP基因拷贝，他们倾向产生更多淀粉样蛋白。约半数唐氏综合征患者到60岁时即显现阿尔茨海默病征兆，比普通人群提早约20年。

"这使得理解唐氏综合征的生物学机制对阿尔茨海默病研究至关重要，"论文资深作者Finch强调。

关键发现指向铁死亡

研究团队分析了阿尔茨海默病患者、DSAD患者及健康对照者捐赠的脑组织。聚焦于负责思维、规划和记忆的前额叶皮质区域后，他们取得多项重要发现：

• DSAD大脑铁含量显著升高：相较于其他组别，DSAD患者前额叶皮质铁沉积量达两倍。科学家认为这种积聚源于脑部微血管渗漏（微出血），该现象在DSAD中发生率高于单纯阿尔茨海默病，且与更高水平的APP密切相关。
• 富含脂质的细胞膜损伤加剧：细胞膜由称为脂质的脂肪化合物构成，易受化学应激损伤。研究团队发现，与单纯阿尔茨海默病或对照组相比，DSAD脑组织中出现更多此类损伤的副产物——即脂质过氧化产物。
• 抗氧化防御系统削弱：多个关键保护酶的活性在DSAD大脑中降低，这些酶原本负责抵御氧化损伤并修复细胞膜，尤其在细胞膜微区"脂筏"内活性下降最为显著。

Thorwald解释道，综合证据表明铁死亡过程加剧——这是以铁依赖性脂质过氧化为特征的细胞死亡类型："本质上，铁不断积聚，驱动氧化反应破坏细胞膜，最终压倒细胞的自我保护能力。"

脂筏：大脑病变的关键区域

研究人员重点关注脂筏——脑细胞膜上调控细胞信号传导及APP等蛋白加工的微区结构。他们发现DSAD大脑的脂筏区域较阿尔茨海默病或健康大脑存在更严重的氧化损伤及更少的保护性酶。

值得注意的是，这些脂筏中β-分泌酶的活性亦升高，该酶通过与APP相互作用产生Aβ蛋白。Finch指出，损伤加剧与Aβ产量增加的双重作用可能促进淀粉样斑块生长，从而加速唐氏综合征患者的阿尔茨海默病进程。

罕见唐氏综合征变异体提供启示

研究团队同时分析了"镶嵌型"或"部分型"唐氏综合征罕见病例，这些患者仅部分体细胞存在21号染色体三体。此类个体大脑中APP与铁含量较低，且往往寿命更长。与之相对，完全型21三体合并DSAD的患者寿命较短且脑损伤程度更高。

"这些病例有力证实了APP表达量——及其伴随的铁沉积——对疾病进展具有重大影响，"Finch总结道。

未来展望

团队表示其发现有助于指导未来治疗，尤其针对阿尔茨海默病高风险的唐氏综合征人群。Thorwald指出，早期小鼠实验表明，使用药物螯合金属离子促其排出的铁螯合疗法或可减轻阿尔茨海默病病理指标。

"清除脑内铁沉积或增强抗氧化系统的药物可能带来新希望，"Thorwald表示。"我们现在认识到，不仅要治疗淀粉样斑块本身，更需干预加速斑块形成的相关因素。"

本研究获美国国家老龄化研究所、美国国立卫生研究院（项目编号P30-AG066519, R01-AG051521, P50-AG05142, P01-AG055367, R01AG079806, P50-AG005142, P30-AG066530, P30-AG066509, U01-AG006781, T32AG052374, R01AG079806-02S1, T32-AG000037）、阿尔茨海默病治愈基金、衰老大脑可塑性西蒙斯基金会合作项目（SF811217）、Larry L. Hillblom基金会（2022-A-010-SUP）、格伦医学研究基金会及Navigage基金会资助。