可能挽救你视力和心脏的分子

新发现——通过人体血浆样本和黄斑变性小鼠模型识别——表明增加血液中一种名为载脂蛋白M（ApoM）的分子水平可修复胆固醇处理缺陷，该缺陷会导致眼部及其他器官的细胞损伤。多种提升ApoM的方法或可成为年龄相关性黄斑变性的新治疗策略，甚至可能治疗由类似胆固醇代谢功能障碍引发的某些心力衰竭。

该研究发表于6月24日的Nature Communications期刊。

"我们的研究为解决重大未满足临床需求提供了潜在途径，"资深作者、医学博士兼哲学博士拉金德拉·S·阿普特表示，他是华盛顿大学医学院保罗·A·西比斯眼科与视觉科学杰出教授。"现有降低视力进一步丧失风险的疗法仅限于黄斑变性最晚期阶段，且无法逆转疾病。我们的发现表明，开发提升ApoM水平的治疗方案或可治疗甚至预防该疾病，从而在人们衰老过程中保护其视力。"

阿普特指出，在黄斑变性患者中，医生通过眼科检查可见视网膜下富含胆固醇的沉积物。早期阶段视力可能仍正常，但这些沉积物会加剧炎症及其他损伤进程，最终导致中心视力逐渐丧失。在最常见的"干性"黄斑变性中，视网膜中央区细胞受损，引发称为地图状萎缩的神经退行性病变，其机制类似于阿尔茨海默病等脑部疾病。干性黄斑变性可进展为"湿性"黄斑变性，此时异常血管增生会损害视力。

地图状萎缩与湿性黄斑变性是该疾病的晚期形式，伴随永久性视力丧失。尽管有针对晚期病变的获批疗法，但该阶段的疾病进程本身不可逆转。

眼病与心力衰竭的共同诱因

近年证据表明，ApoM可作为保护性分子，具有已知抗炎效应及维持健康胆固醇代谢的功能。基于此，阿普特与共同资深作者阿里·贾瓦赫里（医学博士兼哲学博士、内科助理教授）致力于评估：随年龄增长而降低的ApoM水平是否参与胆固醇代谢功能障碍——该功能障碍是黄斑变性及心脏病等多种衰老疾病的根源。他们发现黄斑变性患者血液中循环的ApoM水平低于健康对照组。而身为华盛顿大学医学院心脏病专家的贾瓦赫里既往研究亦证实，不同类型心力衰竭患者的血液ApoM水平同样降低。

本研究揭示，ApoM是"良性胆固醇"通路的关键组分，该通路可清除过量胆固醇（易引发炎症的"恶性"胆固醇）并通过肝脏将其排出体外。

阿普特与贾瓦赫里的研究表明，当ApoM水平低下时，视网膜细胞与心肌细胞无法正常代谢胆固醇沉积物，难以清除这些累积脂质。脂质堆积导致炎症及细胞损伤。

为验证能否逆转低ApoM的有害效应，研究人员通过基因改造或小鼠血浆移植提升黄斑变性模型小鼠的ApoM水平。结果显示小鼠视网膜健康状况改善、感光细胞功能增强、胆固醇沉积减少。进一步证据表明，ApoM激活的信号通路可分解溶酶体（负责处理细胞废物的关键细胞器）内的胆固醇。

研究人员还发现，ApoM必须与鞘氨醇-1-磷酸（S1P）分子结合，才能在治疗中发挥其有益效应。

阿普特与贾瓦赫里正与华盛顿大学衍生企业Mobius Scientific合作，旨在利用ApoM在黄斑变性中的作用机制开发新型治疗及预防方案。二人依托华盛顿大学技术管理办公室（OTM）于2022年创立该公司。

该发现对提升心力衰竭患者ApoM水平的未来干预亦具启示意义。

"此次合作的激动人心之处在于揭示了视网膜色素上皮细胞与心肌细胞的关联性——二者均易受低ApoM影响，"贾瓦赫里指出，"ApoM与S1P的相互作用可能同时调控这两类细胞的胆固醇代谢。我们期待探索提升ApoM的策略，以长期维持眼部和心脏的健康胆固醇代谢，抵御两种主要的衰老相关疾病。"

本研究获美国国立卫生研究院（NIH）资助（授权号：R01 EY019287, P30 EY02687, 1T32GM1397740-1, K08HL138262, 1R01HL155344, P30DK020579, P30DK056341）；杰弗里·T·福特创新基金；斯塔尔基金会AMD研究基金；赛特曼视网膜研究基金；防盲研究基金会/美国黄斑变性基金会AMD创新研究方法催化剂奖；卡尔·马歇尔与米尔德里德·阿尔门·里夫斯基金会；圣路易斯视网膜协会研究基金；华盛顿大学基因组技术中心试点项目；防盲研究基金会向圣路易斯华盛顿大学医学院约翰·F·哈德斯蒂医学博士眼科与视觉科学系提供的无限制资助；玻璃体视网膜手术基金会奖学金（编号VGR0023118）；华盛顿大学与圣路易斯儿童医院儿童发现研究所（授权号MC-FR-2020-919）；长寿基金会；奥地利科学基金（授权号SFB 10.55776/F73）。

阿普特与贾瓦赫里持有的知识产权应用已由华盛顿大学授权予Mobius Scientific。阿普特现任该公司首席科学官，二人均担任企业顾问委员。