科学家追踪定位导致橘猫呈现橙色的基因突变

研究人员表示，这一发现加深了我们对微妙遗传变化如何导致新性状的理解。

许多哺乳动物有橙色色调——想想老虎、金毛寻回犬、猩猩和红头发的人类——但只有在家猫中，橙色毛色与性别连锁，在雄性中出现频率更高。

"在多种具有黄色或橙色色素的物种中，那些突变几乎总是发生在两个基因中的一个，并且这两个基因都不是性连锁的，"克里斯托弗·凯林博士说，他是遗传学高级科学家，也是该项研究的第一作者，该研究将于5月15日在《当代生物学》在线发表。

格雷格·巴什医学博士、哲学博士，遗传学和儿科学荣誉教授，是该研究的资深作者。

虽然科学家已精确定位了诱导皮肤色素细胞产生黄色或橙色色素而非默认棕色或黑色的典型突变，但他们仅对猫中相应突变的位置有粗略线索。

他们从雄性橙色猫的普遍性中得知，这种被称为性连锁橙色的突变位于X染色体上某个位置。（在大多数哺乳动物中，雌性拥有XX而雄性拥有XY性染色体。）任何携带性连锁橙色的雄性猫将完全橙色，但雌性猫需要两个X染色体上都遗传性连锁橙色才能完全橙色——这种情况较少发生。

携带一个性连锁橙色副本的雌性猫呈现部分橙色——拥有被称为玳瑁斑的斑驳图案，或带有橙色、黑色和白色斑块，称为三花猫。这是由于雌性中的一种遗传现象，称为随机X失活，即每个细胞中一个X染色体被失活。结果形成色素细胞的镶嵌体，一些表达性连锁橙色，另一些则不表达。

一个遗传谜题

自20世纪初以来，科学家一直利用猫的丰富颜色和图案多样性来研究遗传学，但奇特橙色突变的分子身份仍模糊不清。

"这是一个被注意到超过一百年的遗传例外，"凯林说。"正是这个比较遗传谜题激发了我们对性连锁橙色的兴趣。"

基于先前缩小突变所在X染色体区域的研究，凯林及其同事通过逐步过程精确定位了性连锁橙色。

"我们做到这一点是得益于猫基因组资源的开发，这些资源仅在最近5至10年才可用，"他说。这包括多种猫的完整测序基因组。研究人员还从绝育诊所收集了猫的DNA样本。

首先，他们寻找雄性橙色猫共享的X染色体变异，并发现51个候选位点。他们排除了其中48个，因为它们在部分非橙色猫中也存在。在剩余三个变异中，一个因可能在基因调控中发挥作用而突出：它是一个小缺失，增加了附近名为Arhgap36基因的活性。

异常表达

"在我们发现它时，Arhgap36基因与色素沉着毫无关联，"凯林说。

该基因在哺乳动物物种中高度保守，曾被癌症和发育生物学研究人员研究。Arhgap36通常在神经内分泌组织中表达，其过度表达可能导致肿瘤。未知它在色素细胞中有任何作用。

然而，凯林和同事发现，在橙色猫中除外。

"Arhgap36在小鼠色素细胞、人类色素细胞或非橙色猫的色素细胞中不表达，"凯林说。"橙色猫的突变似乎在不通常表达的细胞类型——色素细胞中激活了Arhgap36表达。"

色素细胞中的这种异常表达抑制了控制毛色的知名分子通路的一个中间步骤——该通路在其他橙色哺乳动物中运作。在那些物种中，典型橙色突变破坏该通路的较早步骤；在猫中，性连锁橙色破坏后续步骤。

"无疑，这是一种非常不寻常的机制，涉及基因在特定细胞类型中的错误表达，"凯林说。

分子进化

这些研究家猫如何获得不同颜色和图案的努力是理解其他物理特征——从猎豹斑点到海豚流线型身体——出现的切入点。性连锁橙色是进化如何在分子尺度上发生的创新例证。

"我们认为这是基因如何获得新功能以适应环境的例子，"凯林说，他还研究了狗、猎豹、老虎、熊、斑马和仓鼠的颜色与图案。

在橙色猫案例中，这种"适应"可能仅源于人类的偏好。几个世纪前，罕见的橙色、三花或玳瑁猫可能吸引了人类注意，人类促进了它们的繁衍。橙色猫现已在全球广泛分布。

"这起源于家猫，可能在驯化过程的早期，"凯林说。"我们知道这一点，因为有可追溯至12世纪的画作显示了三花猫的清晰图像。因此，该突变相当古老。"

仅限皮肤深层

除了橙色毛皮外，性连锁橙色是否会影响橙色猫的其他特质？"根据我们的观察，预期这是高度特异性于色素细胞的，"凯林说。

为验证，研究人员还在多个非皮肤组织——肾脏、心脏、大脑和肾上腺——测量了Arhgap36表达，发现橙色与非橙色猫之间无差异。

"我们不能排除该基因在某些未测试组织中表达改变可能影响行为的可能性，"凯林承认。但他认为橙色猫作为友好混乱媒介的声誉更可能源于它们多为雄性。

"关于橙色猫个性的科学研究不多，"他补充道。

布朗大学、弗雷德里克国家癌症研究实验室和奥本大学的研究人员参与了该项研究。

该研究获得了美国国立卫生研究院（资助号R01AR067925）和HudsonAlpha生物技术研究所的资助。