常见抗抑郁药物或可助力免疫系统抗击癌症

发表在《细胞》上的这项研究发现，选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）能显著增强T细胞对抗癌症的能力，并在小鼠和人类肿瘤模型中抑制多种癌症类型的肿瘤生长。

"事实证明，SSRIs不仅能让我们的大脑更快乐；它们还能让我们的T细胞更'快乐'——即使在对抗肿瘤时也是如此，"该研究的资深作者、加州大学洛杉矶分校再生医学和干细胞研究Eli and Edythe Broad中心成员Lili Yang博士表示。"这些药物数十年来被广泛安全用于治疗抑郁症，因此将其重新用于癌症治疗将比开发全新疗法容易得多。"

根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据，美国每八名成年人中就有一人服用抗抑郁药，其中SSRIs是最常被处方的药物。这类以百忧解（Prozac）和喜普妙（Celexa）等品牌销售的药物，通过阻断名为血清素转运体（SERT）的蛋白质活性，提高大脑"快乐激素"血清素的水平。

尽管血清素最广为人知的是其在大脑中的作用，但它也是消化、代谢和免疫活动等全身过程的关键参与者。

Yang及其团队在注意到从肿瘤分离的免疫细胞含有更高水平的血清素调节分子后，开始研究血清素在对抗癌症中的作用。最初，他们聚焦于单胺氧化酶A（MAO-A）——一种分解血清素及其他神经递质（包括去甲肾上腺素和多巴胺）的酶。

2021年，他们报告称当T细胞识别肿瘤时会产生MAO-A，这削弱了它们对抗癌症的能力。他们发现使用MAO抑制剂（也称为MAOIs，这是最早发明的抗抑郁药物类别）治疗患有黑色素瘤和结肠癌的小鼠，能帮助T细胞更有效地攻击肿瘤。

然而，由于MAOIs存在安全隐患，包括严重的副作用以及与某些食物和药物的相互作用，该团队将注意力转向了另一种血清素调节分子：SERT。

"与分解多种神经递质的MAO-A不同，SERT只有一项工作——转运血清素，"该研究的第一作者、Yang实验室高级研究科学家Bo Li博士解释道。"SERT之所以成为特别有吸引力的靶点，是因为作用于它的药物——SSRIs——被广泛使用且副作用极小。"

研究人员在代表黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和膀胱癌的小鼠及人类肿瘤模型中测试了SSRIs。他们发现SSRI治疗使平均肿瘤大小减少了50%以上，并使抗癌T细胞（即杀伤性T细胞）更有效地杀死癌细胞。

"SSRIs通过增加杀伤性T细胞获取血清素信号的能力，使它们在原本压抑的肿瘤环境中更'快乐'，从而重振其战斗力来消灭癌细胞，"Yang表示，她同时是微生物学、免疫学和分子遗传学教授，以及加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心成员。

SSRIs如何提升癌症疗法的有效性

该团队还研究了将SSRIs与现有癌症疗法结合是否能改善治疗效果。他们在黑色素瘤和结肠癌小鼠模型中测试了SSRI与抗PD-1抗体（一种常见的免疫检查点阻断疗法，ICB）的联合方案。ICB疗法通过阻断通常抑制免疫细胞活性的免疫检查点分子，使T细胞更有效地攻击肿瘤。

结果令人震惊：该组合疗法显著缩小了所有治疗小鼠的肿瘤大小，甚至在某些案例中实现了完全缓解。

"免疫检查点阻断疗法对不到25%的患者有效，"Yang实验室研究生、该研究合著者James Elsten-Brown表示。"如果像SSRI这样安全且广泛可用的药物能提升这些疗法的效果，将产生巨大影响。"

为验证这些发现，该团队将调查实际服用SSRIs的癌症患者（尤其是接受ICB治疗者）是否具有更好的预后。

"由于约20%的癌症患者服用抗抑郁药（最常见的是SSRIs），我们看到了探索这些药物如何改善癌症预后的独特机遇，"Yang表示，她同时是古德曼-拉斯金微生物组中心和帕克癌症免疫治疗研究所成员。"我们的目标是设计一项临床试验，比较服用这些药物的癌症患者与未服用者的治疗结果。"

Yang补充道，使用现有FDA批准的药物可加速新型癌症疗法惠及患者的过程，使这项研究尤为前景广阔。

"研究估计，新型癌症疗法从实验室到临床的平均成本达15亿美元，"她表示。"若与重新利用FDA批准药物约3亿美元的预估成本相比，这种方法的巨大潜力不言而喻。"

这项新确定的治疗策略已由加州大学洛杉矶分校技术开发集团代表加州大学校董会提交专利申请，Yang博士和Li博士为共同发明人。

本研究获得了美国国立卫生研究院、加州再生医学研究所、Tower癌症研究基金会、加州大学洛杉矶分校Broad干细胞研究中心Rose Hills基金会创新者基金，以及加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心和Broad干细胞研究中心Ablon学者奖的支持。

其他加州大学洛杉矶分校作者包括：Miao Li、Enbo Zhu、Zhe Li、Yuning Chen、Elliot Kang、Feiyang Ma、Jennifer Chiang、Yan-Ruide Li、Yichen Zhu、Jie Huang、Audrey Fung、Quentin Scarborough、Robin Cadd、Jin J. Zhou、Arnold I. Chin和Matteo Pellegrini。