常见抗抑郁药物或可协助免疫系统对抗癌症

发表在《细胞》杂志上的这项研究发现，选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）能显著增强T细胞对抗癌症的能力，并在多种小鼠和人类肿瘤模型中抑制多种癌症类型的肿瘤生长。

"事实证明，SSRIs不仅让我们的大脑更快乐；它们也让我们的T细胞更快乐——即使是在它们与肿瘤作战时，"该研究的资深作者、加州大学洛杉矶分校再生医学与干细胞研究伊莱和埃迪特·布罗德中心成员Lili Yang博士说。"这些药物已安全广泛地用于治疗抑郁症数十年，因此将它们重新用于癌症治疗要比开发全新疗法容易得多。"

根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据，美国每八位成年人中就有一位服用抗抑郁药，其中SSRIs是最常用的处方药。这类以百忧解（Prozac）和西酞普兰（Celexa）等品牌名销售的药物，通过阻断名为血清素转运蛋白（SERT）的蛋白质活性，来提高大脑"快乐激素"血清素的水平。

虽然血清素最广为人知的是其在大脑中的作用，但它也是消化、代谢和免疫活动等全身过程的关键参与者。

Yang及其团队注意到从肿瘤中分离出的免疫细胞具有更高水平的血清素调节分子后，首次开始研究血清素在抗癌中的作用。最初，他们专注于单胺氧化酶A（MAO-A）——一种分解血清素及其他神经递质（包括去甲肾上腺素和多巴胺）的酶。

2021年，他们报告称T细胞在识别肿瘤时会产生产生MAO-A，这使它们更难对抗癌症。他们发现，使用MAO抑制剂（也称为MAOIs，是最早被发明的一类抗抑郁药物）治疗患有黑色素瘤和结肠癌的小鼠，能帮助T细胞更有效地攻击肿瘤。

然而，由于MAOIs存在安全隐患，包括严重的副作用以及与某些食物和药物的相互作用，该团队将注意力转向了另一种血清素调节分子：SERT。

"与分解多种神经递质的MAO-A不同，SERT只有一个功能——转运血清素，"该研究第一作者、Yang实验室高级研究员Bo Li博士解释道。"SERT是一个特别有吸引力的靶点，因为作用于它的药物SSRIs已被广泛使用且副作用极小。"

研究人员在代表黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和膀胱癌的小鼠及人类肿瘤模型中测试了SSRIs。他们发现SSRI治疗使平均肿瘤体积缩小了50%以上，并使抗癌的T细胞（即杀手T细胞）更有效地杀死癌细胞。

"SSRIs通过增加杀手T细胞对血清素信号的获取，使它们在原本压抑的肿瘤环境中更'快乐'，重新激活它们去对抗并杀死癌细胞，"同时也是微生物学、免疫学和分子遗传学教授以及加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心成员的Yang说道。

SSRIs如何增强癌症疗法的有效性

该团队还研究了将SSRIs与现有癌症疗法结合是否会改善治疗效果。他们在黑色素瘤和结肠癌小鼠模型中测试了SSRI与抗PD-1抗体（一种常见的免疫检查点阻断ICB疗法）的组合。ICB疗法通过阻断通常抑制免疫细胞活性的免疫检查点分子，使T细胞能更有效地攻击肿瘤。

结果引人注目：该组合显著缩小了所有治疗小鼠的肿瘤，甚至在某些情况下实现了完全缓解。

"免疫检查点阻断疗法对不到25%的患者有效，"Yang实验室研究生、该研究的合著者James Elsten-Brown说。"如果像SSRI这样安全且广泛可用的药物能提高这些疗法的有效性，那将产生巨大影响。"

为了验证这些发现，该团队将研究现实中服用SSRIs的癌症患者（尤其是接受ICB疗法的患者）是否具有更好的预后。

"由于约20%的癌症患者服用抗抑郁药——最常见的是SSRIs——我们看到了一个探索这些药物如何改善癌症预后的独特机会，"同时也是古德曼-卢斯金微生物组中心和帕克癌症免疫治疗研究所成员的Yang说。"我们的目标是设计一项临床试验，比较服用与未服用这些药物的癌症患者的治疗结果。"

Yang补充说，使用现有FDA批准的药物可以加快新癌症疗法应用于患者的过程，使这项研究特别有前景。

"研究估计，新癌症疗法从实验室到临床的平均成本为15亿美元，"她说。"当你将这估计为重新利用FDA获批药物的3亿美元成本时，就明白为何这种方法具有如此大的潜力。"

这项新确定的治疗策略已由加州大学洛杉矶分校技术发展集团代表加州大学董事会提交专利申请，Yang和Li为共同发明人。

这项研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）、加州再生医学研究所（CIRM）、Tower癌症研究基金会、加州大学洛杉矶分校布罗德干细胞研究中心Rose Hills基金会创新者基金以及加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心和布罗德干细胞研究中心Ablon学者奖的支持。

其他加州大学洛杉矶分校的作者包括：Miao Li, Enbo Zhu, Zhe Li, Yuning Chen, Elliot Kang, Feiyang Ma, Jennifer Chiang, Yan-Ruide Li, Yichen Zhu, Jie Huang, Audrey Fung, Quentin Scarborough, Robin Cadd, Jin J. Zhou, Arnold I. Chin 和 Matteo Pellegrini。