劫持恐惧的基因：PTEN如何重塑大脑焦虑回路

PTEN已成为最重要的自闭症风险基因之一。该基因的变异在相当一部分同时表现大脑过度生长的自闭症患者中被发现，这使其成为理解大脑功能差异的关键因素。为研究PTEN失调的影响，研究人员转向动物模型，其中PTEN的全局性减少会导致社交能力改变、重复行为及焦虑加剧——这些症状常与人类自闭症谱系障碍（ASD）相关。

但在整个神经系统PTEN均遭破坏的动物模型中，理解PTEN功能障碍如何导致特定神经回路和行为变化一直存在困难。因此，MPFI研究组负责人麦克莱恩·博尔顿博士及其团队聚焦于关键神经元群体——表达生长抑素的抑制性神经元——中PTEN缺失所驱动的中央杏仁核外侧区变化。

通过人类组织研究和遗传小鼠模型均已观察到抑制性神经元功能改变在ASD发展中的作用。此外，PTEN基因已知可调节抑制性神经元的发育。因此，在抑制性神经元中进行PTEN的细胞类型特异性破坏，成为理解ASD相关特定神经回路变化的重要研究对象。

"虽然细胞类型特异性破坏无法复制人类中观察到的全基因组变化，但探究遗传风险因素如何在特定神经回路中运作至关重要，"博尔顿博士解释道，"理解这些机制是最终针对特定特征（如重度焦虑）实施靶向干预的关键一步。"

由蒂姆·霍尔福德博士领导的团队，将仅在含生长抑素的抑制性神经元中破坏PTEN的遗传模型，与该实验室先前开发的独特神经回路图谱技术相结合。该方法通过测量单个神经元对数百个邻近神经元连续光遗传学激活的电响应，能以电生理记录的精确度和成像技术的规模，快速绘制神经连接图谱并量化连接强度。

"这是可揭示遗传变异如何改变局部神经元连接及强度的强大方法。我们致力于解析单一细胞类型中PTEN信号传导的破坏，如何改变大脑信息处理方式并促成广泛ASD表型，"霍尔福德博士阐述道。

科学家们聚焦中央杏仁核（CeL）的神经回路——该脑区已知作为恐惧反应下游表达的抑制性闸门——并发现显著结果。特异性删除含生长抑素的中间神经元中的PTEN，使CeL局部抑制性连接减少约50%，且剩余抑制性连接的强度减弱。与CeL内部抑制性连接减弱形成对比的是，来自基底外侧杏仁核（BLA）的兴奋性输入强度增强——BLA是向CeL传递情感相关感觉信息的邻近脑区。

对该遗传模型的行为分析表明，这种神经信号失衡与焦虑加剧及恐惧学习增强相关，但并未引起ASD中常见的社交行为或重复行为特征改变。结果不仅证实该特定细胞类型的PTEN缺失足以诱发特定ASD样行为，还提供了迄今最详尽的神经回路图谱之一，揭示杏仁核局部抑制网络如何受神经疾病相关遗传变异影响。值得注意的是，改变的神经回路并未影响所有ASD相关行为——社交互动基本保持正常——这表明PTEN相关的焦虑和恐惧行为可能源于特定微回路的变化。

正如霍尔福德博士所解释："通过剖析特定行为特征背后的局部神经回路，我们希望区分神经疾病大类中特定微回路的作用，这可能有助于未来开发针对特定认知和行为特征的靶向疗法。在后续研究中，我们计划评估不同遗传模型中的这些回路，以确定这些微回路改变是否属于跨基因谱系共有的、导致恐惧与焦虑表达增强的趋同性变化。"