科学家鉴定出一种分子开关，可能有助于解释结直肠癌为何会变得致命。当一种名为GATA6的基因调节因子水平下降时，癌细胞会丧失其正常特征，转化为高度适应性的类胎儿细胞，这些细胞能够通过血液扩散并在肝脏中形成新的肿瘤。该研究表明，这种危险的转变较少由新的基因突变驱动，而更多是由基因开启和关闭方式的变化所驱动。
GATA6 通常在肠道内壁细胞中充当分子“身份守护者”，帮助它们维持其特化功能。然而，这项发表于6月22日《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）的研究发现，在结直肠癌小鼠和患者的肝转移灶中，GATA6 水平要低得多。研究人员还发现，GATA6 表达降低与患者预后较差相关。一旦结直肠癌扩散到原发部位以外，治疗就变得更具挑战性，而转移仍是该病致死的主要原因。
多年来，科学家们一直在寻找可能引发肝转移的基因突变，但尚未发现明确的驱动突变。相反，这项新研究指向了一种不同的机制。
“我们发现 GATA6 缺失充当了一个关键开关，可以将原发肿瘤中的癌细胞从非转移状态转变为促转移状态，”威尔康奈尔医学院胃肠病学与肝病学部医学助理教授 Norihiro Goto 博士说，他是该研究的共同负责人。“我们的研究结果表明，表观遗传变化对于促进肝转移可能更为重要。”
与改变 DNA 序列本身的基因突变不同，表观遗传变化影响哪些基因处于活跃或非活跃状态，从而影响细胞产生哪些蛋白质。威尔康奈尔医学院医学讲师 Saori Goto 博士担任该研究的第一作者。麻省理工学院生物学副教授 Omer H. Yilmaz 博士也共同领导了这项工作。
类器官模型揭示癌细胞如何发生转移
据 Norihiro Goto 博士介绍，研究从已形成的肝转移灶中提取的组织样本，只能提供转移过程的有限视角。
“当研究人员分析来自肝转移的患者样本时，我们无法捕捉到转移过程早期阶段发生的重要信号，”Norihiro Goto 博士说。
为了更好地理解这些早期事件，研究团队开发了一种实验室模型，使用了源自肝转移灶的类器官。这些微小的、三维的癌细胞团重现了真实肿瘤的许多特征。科学家将这些类器官植入小鼠的结肠中，它们在那里形成了侵袭性越来越强的肿瘤，随后扩散到肝脏。多次重复这一过程使团队能够观察癌细胞如何逐渐获得转移能力。
他们的实验表明，GATA6 的缺失促进了谱系可塑性，即细胞改变其身份和行为的能力。当 GATA6 缺失时，结直肠癌细胞激活了替代的遗传程序，并采用了一种灵活的类胎儿状态。这些转化后的细胞更具备通过血液传播并在远处器官建立肿瘤的能力。
这种类型的细胞重塑通常被机体用于伤口修复和适应压力。然而，在癌症中，同样的过程可能有助于驱动转移。
GATA6 缺失造就了为肝转移做好准备的细胞
这种可塑性的一个标志是缺乏 LGR5 的细胞的出现，LGR5 是一种常见于肠道干细胞中的标志物。早期研究表明，LGR5 阴性细胞可以引发肝转移。
这项新研究表明，关闭 GATA6 会导致癌细胞从 LGR5 阳性状态转变为 LGR5 阴性状态。这些细胞表现出类胎儿特征，并具备扩散到其他器官的能力。相比之下，恢复 GATA6 活性或激活相关通路，则降低了结直肠癌细胞的转移潜能。
“当我们在基因上敲除 GATA6 时，小鼠模型中肝转移的频率和负荷显著增加，而对原发肿瘤的生长影响甚微，”Norihiro Goto 博士说，他也是威尔康奈尔医学院吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所和桑德拉与爱德华·梅耶癌症中心的成员。
基于这些发现，研究人员提出，转移可能更多地取决于细胞状态之间的特定转变，而不是原发肿瘤生长的速度或大小。
潜在的生物标志物和未来治疗靶点
这些发现提出了 GATA6 作为转移风险生物标志物的可能性。GATA6 水平低的肿瘤可能更有可能包含能够转变为促转移状态的细胞。这些信息可以帮助医生识别那些可能从更密切监测或更积极治疗中受益的患者。
该研究还指向了一种潜在的治疗策略，即专注于维持细胞身份或阻止癌细胞进入高度灵活的促转移状态。然而，Norihiro Goto 博士指出，研究人员需要找到针对这些过程的方法，同时不干扰正常的组织修复，因为后者依赖于类似的生物程序。
未来的研究将集中于识别 GATA6 缺失癌细胞特有的弱点，这些弱点可被新疗法利用。团队还计划在临床前模型中研究肿瘤微环境（包括免疫细胞和肝脏特异性信号）如何影响这些细胞转变。
“除了治疗原发肿瘤外，我们需要找到针对肝转移机制的策略，”Norihiro Goto 博士说。“我们的研究向开发在最早阶段阻断癌症扩散的疗法迈出了一步。”
这项研究部分由安斯泰来基金会（Astellas Foundation）；日本学术振兴会海外研究项目；美国国立卫生研究院（资助号 R00AG076987, 01CA254314,5U01CA25055, R01CA258523, R01CA25723, R01DK133919, R01DK140310, R01CA299955, 和 3OT2CA297570）；Pew-Stewart 信托基金；AFAR 和格伦基金会医学研究老年学突破奖；Kenneth Rainin 基金会；克罗恩病与结肠炎基金会以及马克癌症研究基金会支持。