哥伦比亚大学科学家可能发现广谱抗病毒药物

哥伦比亚大学免疫学家杜尚·博古诺维奇约15年前发现了这些个体的抗病毒能力，此前他刚鉴定出导致该病症的基因突变。

最初，该病症似乎仅增加对某些细菌感染的易感性。但随着更多患者被发现，其意想不到的抗病毒益处逐渐显现。博古诺维奇——哥伦比亚大学瓦格洛斯内科与外科医师学院儿科免疫学教授——很快了解到，所有携带该突变（导致名为ISG15的免疫调节因子缺失）的个体都存在轻度但持续的系统性炎症。

"这种炎症具有抗病毒特性，那时我才意识到这些个体可能隐藏着某种特质，"博古诺维奇回忆道。当他与同事观察这些个体的免疫细胞时，发现了各类病毒的感染痕迹：流感、麻疹、腮腺炎、水痘。但患者从未报告过任何明显的感染或疾病症状。

"我始终认为，若能在他人体内诱导这种轻度免疫激活，就能使其抵御几乎所有病毒，"博古诺维奇表示。

如今，博古诺维奇即将开发出一种可提供广谱抗病毒保护出一种可提供广谱抗病毒保护的治疗策略，这将成为应对下一场大流行的重要武器。

在8月13日发表于《科学转化医学》的最新研究中，博古诺维奇团队报告称：他们研发的实验性疗法能暂时赋予受体（目前为仓鼠和小鼠）与ISG15缺失者相同的抗病毒超能力。通过滴鼻剂将疗法预防性注入动物肺部后，可抑制流感和新冠病毒的复制并减轻疾病严重程度。

在细胞培养实验中，"尚未发现能突破该疗法防御的病毒，"博古诺维奇说。

模拟罕见病症的免疫超能力

该疗法旨在模拟ISG15缺失者的生理状态，但仅维持短暂时间。

不同于直接关闭ISG15（会导致60多种蛋白质异常表达），该疗法仅激活10种对广谱抗病毒保护起关键作用的蛋白质。

现有设计与新冠mRNA疫苗类似但具创新性：将编码10种蛋白质的mRNA封装于脂质纳米颗粒内。纳米颗粒被受体细胞吸收后，细胞便生成这十种宿主蛋白以产生抗病毒保护。

"我们仅在极短时间内生成少量这些蛋白质，其引发的炎症远低于ISG15缺失个体，"博古诺维奇解释，"但足以预防病毒性疾病。"

未来疗法的基石

研究团队视该技术为应对下一场大流行的武器——无论致病病毒为何，都能为急救人员、养老院居民及感染者家属提供保护。

"即使未知病毒种类，该技术仍将有效，"博古诺维奇强调。关键在于，该技术提供的抗病毒保护不会阻碍人体形成自身免疫记忆以获得长期防护。

但该技术的药物递送和吸收特性仍需优化。通过纳米颗粒递送时，十种蛋白质能在肺部生成，"但浓度可能不足以支持立即开展人体试验，"博古诺维奇表示。

"疗法进入细胞后确实有效，但将核酸（DNA或RNA）精准递送至目标部位仍是领域内最大挑战。"研究人员还需确定疗法保护时效（目前预估为3-4天）。

"本研究印证了无预设框架的好奇心驱动型研究的价值，"博古诺维奇指出，"最初研究罕见病例时并非寻求抗病毒方案，但这些发现启发了通用抗病毒疗法的开发潜力。"

这项题为《受ISG15缺失启发的新型广谱mRNA抗病毒疗法在体外和体内提供防护》的研究于8月13日发表于《科学转化医学》。

全体作者：Yemsratch T. Akalu（哥伦比亚大学）、Roosheel S. Patel（哥伦比亚大学及西奈山伊坎医学院）、Justin Taft（哥伦比亚大学及西奈山）、Rodrigo Canas-Arranz（西奈山）、Rachel Geltman（哥伦比亚大学及西奈山）、Ashley Richardson（西奈山）、Sofija Buta（哥伦比亚大学）、Marta Martin-Fernandez（哥伦比亚大学及卡洛斯三世健康研究所）、Christos Sazeides（哥伦比亚大学及西奈山）、Rebecca L. Pearl（西奈山）、Gayatri Mainkar（西奈山）、Andrew P. Kurland（哥伦比亚大学及西奈山）、Haylen Rosberger（西奈山）、Diana D. Kang（西奈山）、Ann Anu Kurian（西奈山）、Keerat Kaur（西奈山）、Jennie Altman（西奈山）、Yizhou Dong（西奈山）、Jeffrey R. Johnson（西奈山）、Lior Zangi（西奈山）、Jean K. Lim（西奈山）、Randy A. Albrecht（西奈山）、Adolfo García-Sastre（西奈山）、Brad R. Rosenberg（西奈山）及Dusan Bogunovic（哥伦比亚大学）。

本研究获美国国家过敏和传染病研究所资助及合同支持（编号：R01AI151029, R01AI127372, R41AI164999, R21AI134366, R21AI129827, R01AI150837, R01AI124690, T32AI07647, U19AI135972, 75N93021C00014）；美国出生缺陷基金会；西奈山伊坎医学院微生物学系基金；以及国防高级研究计划局（资助号HR0011-19-2-319 0020）。

杜尚·博古诺维奇声明持有Lab11 Therapeutics公司股权。