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北京前沿科学技术研究院（简称“北前科学院”）成立于2016年9月，北前科学院，是由北京中科光析科学技术研究所，北检（北检）检测技术研究院，标检（北京）质量检测中心等科研单位，组建成立的独立科学科研机构，致力于前沿科学领域的研究与创新人才培养，科学技术转移孵化等，世界前沿新科学普及传播。 更多简介 +
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一种潜在的基因突变可以改变大脑免疫细胞（即小胶质细胞）中的蛋白质，这种突变可以使人们患阿尔茨海默病的风险增加三倍Picower学习与记忆研究所的一项新研究详细介绍了在脑小胶质细胞功能下的突变，并对其起源进行了解释
“这种TREM2R47H/+突变是阿尔茨海默病的重要危险因素，”该研究的作者JayPenney说彭尼不是爱德华岛大学的毕业生“这项研究补充了一些证据，证明小胶质细胞的功能紊乱会导致阿尔茨海默氏症。”
在《GLIA》杂志的研究中，Tsai和Penney的研究表明，TREM2蛋白发生47H/+突变的人类微胶质细胞显示出与阿尔茨海默病相关的严重缺陷突变的小胶质细胞易发炎，对神经损伤反应迟钝，不太能清除包括Alzheimer’s allmarkprotein amyloidβ在内的炎症当科学家将REM2细胞作为人工小胶质细胞转移到小鼠的大脑中时，它们的突触数量或神经元之间的连接会显著减少，这会破坏大脑功能的回路
Penney说，这项研究并不是第一次发现REM2R47H/+突变是如何导致阿尔茨海默氏症的，但它有助于提高科学家的初步理解早期的研究表明，这种突变可以简单地获得蛋白质的功能，但也提供了绘画的深度和更细微的画面当生化反应没有表现出减少的炎症清除和损伤反应时，它们会以其他方式恢复活性，例如过度炎症和突触修剪 彭尼说：“其中有一部分是功能性的，但也有一部分功能性的。”行为不端的小胶质细胞
在TREM2R47H/+突变的小鼠模型上，Penney、Tsai和他的合著者将他们的工作重点放在了人小胶质细胞培养上这是一个由健康的75岁女性移植的皮肤细胞衍生而成的干细胞系在这些细胞中，新的CRISPR基因编辑插入R47H/+突变，然后在编辑和未编辑的位点上培养这些细胞，使其成为微胶质细胞这一策略增加了突变小胶质细胞和健康小胶质细胞的血液供应，与六个实验对照组相比，在其他方面基因相同
研究小组随后观察了突变是如何影响每个细胞系的基因表达的科学家们测量了1000多个差异，但特别是注意到，在炎症和免疫反应相关的基因表达增加的小胶质细胞中然后，当他们将微胶质细胞暴露于模拟感染的化学物质中时，小鼠的微胶质细胞表现出比正常小胶质细胞明显更明显的反应，这表明这种突变使小胶质细胞更容易发炎
在对这些细胞的进一步实验中，该实验将它们暴露在正常情况下被清除的小胶质细胞的三种物质中：髓鞘、突触蛋白和淀粉样β哺乳动物的微小胶质细胞清除率低于健康人
当神经元等细胞受到损伤时，小胶质细胞史的另一项工作就会发生Penney和Tsai的团队共同培养了微胶质细胞和神经元，并用阿拉斯加州大学的方法对这些神经元进行了电击在受伤后的90分钟内，研究小组追踪了周围小胶质细胞的血液运动与正常的小胶质细胞相比，那些被证明有突变的细胞不太可能进入受损细胞
最后，为了研究哺乳动物微胶质细胞如何激活大脑，科学家们将哺乳动物的健康控制在称为海马的大脑的记忆集中区域科学家们发现，该区域的各种感兴趣的蛋白质含量都很高人类小胶质细胞的突变并不是某些措施的模式，但与突触相关的蛋白质在植入突变小胶质细胞后的小鼠中再生和培养
通过将基因表达测量的证据和小胶质细胞功能实验的证据相结合，研究人员能够对小胶质细胞膜至少部分行为的驱动因素进行广泛的研究例如，Penney和Tsai的团队注意到“嘌呤能”受体蛋白的表达下降，该蛋白参与了神经胶质瘤的发病，这解释了为什么他们的微胶质细胞与这项任务相斗争研究结果表明，含有他汀类药物的小鼠表达的“补体”蛋白被用来标记突触以供移除Penney说，这可能解释了为什么毛细胞和小胶质细胞过于热衷于清除冰中的突触，尽管炎症次数的增加也会对神经造成整体伤害
Penney说，由于小胶质细胞功能受损的血液循环机制更为清晰，药物开发人员将获得关键的关注，以针对与TREM2R47H/+突变相关的更高风险
“我们发现TREM2R47H/+突变的多重效应很可能会降低其与阿尔茨海默病的相关性，并提出了可以用于治疗干预的新节点，”作者总结道
除了Penney和Tsai之外，该报的其他作者还有WilliamRalvenius、AnjanetLoon、OykuCerit、VishnuDileep、BlertaMilo、Ping ChiehPao和HannahWoolf
TheRobertA和ReneeSelferFamily基金会、CureAlzeimer基金会、国家卫生研究所、JPB基金会、Picower学习与记忆研究所以及为本研究提供的人文前沿科学计划
来源:
Materials provided by
Picower Institute at MIT.
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参考:
2024-01-20
2024-01-20
2024-01-20
2024-01-20
2024-01-20
