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研究人员破解了蛋白质折叠的细胞密码,为许多疾病的新治疗途径带来了希望

本站发布时间:2023-12-09 15:19:13

考虑到异物(细菌活病毒)传播的疾病,这些疾病会对人类产生影响,这些疾病是由细胞产生合适的蛋白质后的错误引起的在麻省理工大学领导的一系列研究人员的帮助下,他们最近利用切割边缘技术的力量,包括组织创新技术——收集糖蛋白质组学,来解开基于碳水化合物的面纱,以确定政府是否将某些类别的蛋白质用于人类,使其成为保持健康所必需的复杂形状

这项研究发表在《分子细胞》杂志上,探索了一个蛋白质鳞状serpin家族的成员,这些成员与疾病的一个成员有关首先要研究的是如何正确地将碳水合物的位置和成分连接到用户的手指上从肺气肿、膀胱炎到阿尔茨海默病等一系列疾病都可能在细胞蛋白水平过高的情况下发生确定对高置信度和高质量控制负责的编码可能有助于加强针对许多疾病的治疗

科学家们认为,管理生命的生态系统是DNA,而一切都是由DNA的四个构建块——A、C和T——组合和组合所控制的但在最近的几十年里,它变得越来越清楚其他的编码工作,特别是构建复杂的折叠、分泌的蛋白质,这些蛋白质是在人类细胞的蛋白质工厂——内质网(ER)中产生的,这是一个封闭蛋白质折叠区的膜大约7000种不同的蛋白质——人体所有蛋白质的三分之一——在ER中成熟这些分泌的蛋白质——统称为“分泌体”——对我们身体的酶、免疫和消化系统的所有东西都有反应,而且必须在治疗前正确地使人体正常工作

特殊的分子尺度的“伴侣”,有助于将蛋白质折叠成最终形状它们也有助于确定不能完全折叠的蛋白质,从而为防止折叠提供额外的帮助,或者,如果折叠不正确,则在使用损伤前针对损伤部位然而,作为细胞质量控制部门的一部分,hapones系统本身有时会失败,当它失败时,结果可能会对人体健康造成不良影响

在ER中发现基于碳水化合物的hapones系统是由于麻省理工学院生物化学和分子生物学教授DanielHebert在20世纪90年代作为博士后发起的研究Hebert说:“我们现在拥有的工具,包括麻省大学阿默斯特应用生命科学研究所的凝胶蛋白质组学和质谱,可以回答25年来一直存在的问题。”“这篇论文的主要作者KevinGuay说,我只能梦想自己的第一个开始。”

在这些未回答的问题中,最紧迫的问题是:当7000种不同的类γ蛋白被正确折叠时,医生如何知道

我们现在知道,它涉及一种被称为UGGT的“ERgateholder”酶,以及许多被称为N聚糖的碳水化合物标签,这些标签与蛋白质氨基酸序列中的特定位点相连

Guay,谁正在完成他的Phd在麻省大学阿默斯特分校的哺乳动物细胞生物学项目中,重点关注两种特定的哺乳动物蛋白,即α-1抗胰蛋白酶和凝血酶原使用CRISPR编辑的细胞,他和他的合著者修改了ER伴侣遗传学工作,以确定N聚糖的存在和位置如何影响蛋白质折叠这一发现表明,二者之间的差异得到了ERgatedoggt的认可,为了更深入地研究,利用质谱仪和研究蛋白质表面的聚糖发生了什么,开发了许多新的糖蛋白质组学技术

他们发现UGGT酶在特定位置用糖块“标记”错误折叠的蛋白质这是为了证明形状可以准确地确定折叠过程的确切位置以及如何固定

Guay说:“这是我们第一次能够看到UGG在人体细胞中输入更多的蛋白质进行质量控制。”“我们还没有一份表格来帮助我们了解如何使用糖标签来发送蛋白质,以获得进一步的质量控制步骤,我们的工作表明,这是一个适合于靶向药物研究的地方。”

“这项研究最令人兴奋的是,”Lila Gierasch说,她将麻省理工学院的生物化学和分子生物学教授与该研究的合著者区分开来,“发现了多聚糖是ER中折叠的蛋白质的一种来源。在UGGTplay中发现这种致命性为进一步提高对蛋白质折叠错误引起的疾病的理解和治疗奠定了基础。”


来源:

Materials provided by
University of Massachusetts Amherst.
注明: Content may be edited for style and length.


参考:

  1. Kevin P. Guay, Haiping Ke, Nathan P. Canniff, Gracie T. George, Stephen J. Eyles, Malaiyalam Mariappan, Joseph N. Contessa, Anne Gershenson, Lila M. Gierasch, Daniel N. Hebert.
    ER chaperones use a protein folding and quality control glyco-code. Molecular Cell, 2023; DOI: 10.1016/j.molcel.2023.11.006

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