新研究有助于创造新的抗生素来躲避细菌耐药性

伊利诺伊大学芝加哥分校和哈佛大学的科学家开发了一种抗生素，它可以为医学提供一种新的武器来对抗耐药细菌及其引起的疾病

《科学》杂志上描述的抗生素新月霉素能有效抑制对许多常用抗菌药物产生耐药性的致病菌

UIC生物科学副教授Yury Polikanov和哈佛大学同事之间长期研究合作的最新发现是这种有前景的新型抗生素。UIC科学家提供了对细胞机制和结构的关键见解，帮助哈佛大学的研究人员设计和合成新药

在开发新抗生素的过程中，该小组重点研究了有多少抗生素与一个常见的细胞靶点——核糖体——相互作用，以及耐药细菌如何修饰核糖体来保护自己

Polikanov说，超过一半的抗生素通过干扰病原菌的蛋白质生物合成来抑制病原菌的生长，这是一个由核糖体催化的复杂过程，类似于“制造细胞中所有蛋白质的3D打印机”。抗生素与细菌核糖体结合，破坏蛋白质的制造过程，导致细菌入侵者死亡

但许多细菌物种进化出了简单的防御系统来抵御这种攻击。在一种防御中，它们通过在核糖体中添加一个由一个碳原子和三个氢原子组成的甲基来干扰抗生素活性

Polikanov说，科学家们推测，这种防御只是细菌物理地阻断了药物与核糖体结合的部位，“就像在椅子上放一个顶针一样”。但研究人员发现了一个更复杂的故事，正如他们在上个月发表在《自然化学生物学》上的一篇论文中所描述的那样

通过使用一种名为X射线晶体学的方法，以近乎原子的精度观察耐药核糖体，他们发现了两种防御策略。他们发现，甲基在物理上阻断了结合位点，但它也改变了核糖体内部“肠道”的形状，进一步破坏了抗生素的活性

Polikanov的实验室随后使用X射线晶体学研究了某些药物是如何绕过这种常见的细菌耐药性的，其中包括UIC与哈佛大学合作于2021年发表在《自然》杂志上的一种药物

Polikanov说：“通过确定抗生素与两种类型的耐药核糖体相互作用的实际结构，我们看到了现有结构数据或计算机建模无法预测的情况。”。“看一次总比听1000次好，我们的结构对于设计这种有前景的新抗生素和了解它如何逃脱最常见的耐药性很重要。”新抗生素克来霉素是合成的。它经过预组织以避免甲基的干扰，并强烈附着在核糖体上，破坏其功能。这个过程包括将药物锁定在一个预先优化的形状，以与核糖体结合，这有助于它绕过细菌防御

Polikanov说：“它只是与核糖体结合，就好像它不在乎是否存在这种甲基化一样。”。“它很容易克服几种最常见的耐药性。”

在哈佛大学进行的动物实验中，该药物可以预防常见疾病驱动因素的耐多药菌株感染，包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌。基于这些有希望的结果，下一步是评估金霉素在人体中的有效性和安全性

但Polikanov表示，即使在这一早期阶段，这一过程也证明了结构生物学在设计下一代抗生素和其他救命药物方面发挥的关键作用

Polikanov说：“如果没有这些结构，我们将无法了解这些药物如何结合和作用于修饰的耐药核糖体。”。“我们确定的结构为这些药物逃避耐药性的分子机制提供了基本的见解