研究人员表示，具有多个“尾巴”的信使核糖核酸可能会带来更有效的治疗方法

信使RNA（mRNA）在大流行期间成为公众关注的焦点，这要归功于它在几种新冠肺炎疫苗中的基石作用。但是，作为一类新的药物，指导身体产生蛋白质的基因序列信使核糖核酸也在被开发。然而，为了使信使核糖核酸具有广泛的治疗用途，这些分子在体内的寿命需要比构成新冠疫苗的分子更长

麻省理工学院布罗德研究所、哈佛大学和麻省理工大学的研究人员通过在分子中添加多个“尾巴”，将细胞中的信使核糖核酸活性水平提高了5到20倍，从而设计出了一种新的信使核糖酸结构。该团队还表明，与未修饰的信使核糖核酸相比，它们的多尾信使核糖核酸在动物体内的持续时间是未修饰信使核糖核酸的两到三倍，当将其纳入CRISPR基因编辑系统时，可以在小鼠体内实现更有效的基因编辑

《自然-生物技术》杂志报道的新信使核糖核酸有可能用于治疗需要长期治疗的疾病，这些疾病需要编辑基因或替换有缺陷的蛋白质

“信使核糖核酸在新冠肺炎疫苗中的应用非常棒，这促使我们探索如何扩大信使核糖核酸可能的治疗应用，”这篇新论文的高级作者、布罗德大学核心研究所成员、麻省理工学院化学助理教授小王说

“我们已经证明，非天然结构的功能比天然结构好得多。这项研究让我们对化学和拓扑修饰信使核糖核酸分子的能力充满信心。产生类似于新冠病毒部分的蛋白质。陈说：“免疫系统非常强大，因此能够产生许多抗体来应对外来蛋白的瞬时表达。”

但为了使同一类型的信使核糖核酸产生足够的蛋白质来治疗破坏必需蛋白质正常生产的疾病，需要更大的剂量，这可能会导致毒副作用

王的实验室专门研究RNA从合成到最终在细胞中降解和处理的过程。王、陈和他们的团队希望承担设计一种稳定、活跃并在低剂量下产生持续治疗效果的信使核糖核酸结构的复杂挑战

陈说：“我觉得信使核糖核酸非常吸引人，因为作为一种信息分子，它的功能由其序列编码，而它的稳定性由其骨架的化学性质决定。”。“这一特性使化学家能够广泛地设计信使核糖核酸结构，而不必担心其携带的信息会发生变化。”

根据之前的研究，王和陈知道信使核糖核酸的一部分结构，一个称为poly（a）尾的分支，在保护信使核糖核酸免受细胞内降解方面发挥着重要作用。2022年，他们发现对poly（A）尾巴进行化学修饰可以减缓信使核糖核酸的自然衰变，使其更适用于更广泛的治疗。他们将这些修饰的分子命名为“信使核糖核酸寡结合物”或mocRNAs

在这项工作的基础上，王和陈假设，设计一种更复杂的信使核糖核酸形状，包括多个修饰的poly（A）尾部，将进一步增强信使核糖核酸的治疗效果

在他们的最新研究中，该团队制作了多尾信使核糖核酸，并在人体细胞中进行了测试，发现它们的信使核糖核酸翻译时间比天然信使核糖核酸和mocRNA长得多，随着时间的推移，每剂量产生的蛋白质最多可达20倍

在小鼠实验中，研究人员发现，仅一剂多尾信使核糖核酸就能产生长达14天的蛋白质，几乎是以前信使核糖核酸技术寿命的两倍

作为CRISPR-Cas9基因编辑系统的一部分，他们还使用其多尾信使核糖核酸编码DNA切割Cas9蛋白，并在小鼠中进行了测试，以编辑与高胆固醇、Pcsk9和Angptl3相关的基因。他们发现，与对照Cas9信使核糖核酸治疗的动物相比，单剂量的多尾Cas9信使信使核糖核酸可以诱导更高水平的基因编辑，从而降低血液中循环的胆固醇。

Wang和Chen现在专注于使其多尾信使核糖核酸的合成和纯化过程更具可扩展性。他们还进一步研究了信使核糖核酸修饰如何影响其治疗稳定性和活性之间的相互作用

陈说：“我们想看看我们还能在哪里设计信使核糖核酸的结构来提高效率。”他补充说，他们还对提高细胞扫描和翻译信使核糖核酸指令的速度的修饰感兴趣