新型三联用药对抗生素耐药菌有效

Ineos牛津研究所（IOI）的科学家发现了一种新的潜在联合疗法，通过靶向与耐药性有关的两种关键细菌酶来对抗抗微生物耐药性（AMR）。这项题为“美罗培南、阿维巴坦和金属-β-内酰胺酶抑制剂的三重组合优化了对不同的β-内肽酶产生者的抗菌覆盖率”的研究已发表在《工程》杂志上。

美罗培纳姆是一种关键抗生素，用于在青霉素等其他抗生素失效时治疗败血症等严重的耐多药感染。然而，由于抗微生物耐药性（AMR），这种最后的药物在治疗感染方面的效果越来越差

恢复抗生素活性的一个有效策略是使用联合疗法来对抗细菌耐药性机制。抗生素联合治疗包括抗生素和抑制剂。该抑制剂可防止金属-β-内酰胺酶（MBLs）和丝氨酸-β-内酰胺酶（SBLs）等细菌酶在抗生素达到治疗感染的预期效果之前分解抗生素

迄今为止的研究主要集中在开发SBL抑制剂上，这些抑制剂现在被广泛用于诊所和医院。IOI的科学家们正在开发新的MBL抑制剂，用于联合治疗

这项新研究观察了三种药物的组合：β-内酰胺类抗生素美罗培南、一种新开发的MBL抑制剂吲哚-2-羧酸盐58（InC58）和一种SBL抑制剂阿维巴坦（AVI）

“这项研究建立在我们之前开发广谱金属β-内酰胺酶抑制剂的工作基础上。在这里，我们同时对抗了多种耐药机制，取得了巨大的效果，这是化学和微生物学团队如何合作开发新的潜在疗法的一个很好的例子。这种联合疗法在实验室中效果很好，下一个挑战将是证明它在感染模型中有效，最终在医院环境中有效，”IOI科学负责人、该研究的合著者Alistair Farley博士说。这是首次检测碳青霉烯类抗生素与两种分别靶向SBLs和MBL的抑制剂的组合

该团队在51株美罗培南耐药细菌上测试了所有三种化合物的组合与美罗培纳姆与单独的InC58或AVI的组合的有效性。

研究人员比较了不同药物组合的最小抑制浓度（MIC）。MIC是能够阻止细菌菌株可见生长的最低浓度的药物。MIC值低的抗生素比MIC值高的抗生素更有效。MIC50定义为抑制至少50%菌落生长的MIC值

研究发现，在实验室中，三种药物组合比任何一种双药物组合都更有效地阻止细菌生长。浓度为4mg/L的美罗培南与InC58和AVI的组合将针对所有测试的细菌分离株的MIC50降低到0.5mg/L。这比美罗培南单独与AVI组合的MIC50（32mg/L）低64倍，比美罗培南单独与InC58MIC50（2mg/L）低4倍。这表明对MBL和SBL产生菌的不同菌株具有广谱抗菌活性。

对对新的InC58和美罗培南组合的效果表现出抗性的细菌突变体进行了遗传分析。耐药性与两个基因的突变有关，这两个基因与细菌中孔蛋白（细菌外膜上的通道）和铜渗透性的变化有关。这些信息有助于科学家了解未来对包括InC58等MBL抑制剂在内的新药组合的耐药性可能如何发展

这些发现为美罗培南耐药性感染提供了一种潜在的新的联合治疗方法，虽然这在实验室中效果很好，但还需要进一步的开发来证明这在医院环境中也可能有效

这些发现为单个理想分子的活性提供了一个基准，该分子可以逃避细菌耐药性机制。这种新的治疗方法可以显著延长碳青霉烯类抗生素的抗菌活性，可能还有其他β-内酰胺类抗生素