团队开发了一个表观基因组编辑工具包来剖析基因调控机制

了解基因如何在分子水平上被调节是现代生物学的一个核心挑战。这种复杂的机制主要由被称为转录因子的蛋白质、DNA调控区和表观遗传修饰（改变染色质结构的化学改变）之间的相互作用驱动。细胞基因组的一组表观遗传学修饰被称为表观基因组

在刚刚发表在《自然遗传学》上的一项研究中，罗马EMBL哈克特小组的科学家开发了一个模块化表观基因组编辑平台——一个在基因组任何位置编程表观遗传学修饰的系统。该系统使科学家能够研究每种染色质修饰对转录的影响，转录是基因复制到mRNA中驱动蛋白质合成的机制

染色质修饰被认为有助于调节关键的生物过程，如发育、对环境信号的反应和疾病

为了了解特定染色质标记对基因调控的影响，先前的研究已经绘制了它们在健康和患病细胞类型的基因组中的分布图。通过将这些数据与基因表达分析和干扰特定基因的已知影响相结合，科学家们将这些功能归因于这种染色质标记

然而，染色质标记与基因调控之间的因果关系已被证明难以确定。挑战在于剖析参与这种调控的许多复杂因素的个体贡献——染色质标记、转录因子和调控DNA序列

Hackett集团的科学家开发了一个模块化表观基因组编辑系统，可以精确编程基因组中任何所需区域的九个生物重要染色质标记。该系统基于CRISPR，这是一种广泛使用的基因组编辑技术，使研究人员能够高精度和准确地改变特定的DNA位置

这种精确的扰动使他们能够仔细剖析染色质标记及其生物效应之间的因果关系。科学家们还设计并使用了一个“报告系统”，使他们能够在单细胞水平上测量基因表达的变化，并了解DNA序列的变化如何影响每个染色质标记的影响。他们的研究结果揭示了一系列重要染色质标记在基因调控中的因果作用

例如，研究人员发现了H3K4me3的新作用，这是一种染色质标记，以前被认为是转录的结果。他们观察到，如果人工添加到特定的DNA位置，H3K4me3实际上可以自行增加转录

“这是一个非常令人兴奋和出乎意料的结果，违背了我们所有的期望，”哈克特小组的博士后、该研究的首席科学家Cristina Policarpi说。“我们的数据指向一个复杂的调控网络，在这个网络中，多种调控因素相互作用，调节给定细胞中的基因表达水平。这些因素包括染色质的预先存在的结构、潜在的DNA序列和基因组中的位置。”

Hackett及其同事目前正在探索通过一家有前景的初创企业利用这项技术的途径。下一步将通过在不同细胞类型和规模上靶向基因来证实和扩展这些结论。染色质标记如何影响基因多样性的转录以及下游机制也有待阐明

罗马EMBL小组组长Jamie Hackett表示：“我们的模块化表观遗传学编辑工具包构成了一种新的实验方法，可以剖析基因组和表观基因组之间的相互关系。”。“该系统未来可用于更准确地了解表观基因组变化在发育过程和人类疾病中影响基因活性的重要性。

”另一方面，该技术还解锁了以高度可调的方式编程所需基因表达水平的能力。这是一条令人兴奋的精确健康应用途径，可能在疾病环境中有用。