细菌模型有助于揭示我们的身体如何防止人口爆炸和癌症

为了使任何人口的规模随着时间的推移保持稳定，其出生率和死亡率必须保持平衡。如果出生率过高，可能会出现人口爆炸；如果它太低，人口就会减少。例如，这种平衡存在于构成我们身体的一万亿左右的细胞中

当我们成年时，我们的干细胞可能会分裂以更新身体组织，但在分裂几次后，它们会变成成熟细胞，分裂几次，然后死亡。只有当平衡受到干扰时，我们才会注意到这种平衡；例如，当细胞开始不受控制地分裂并产生癌性生长时

因此，分裂细胞和成熟细胞之间的平衡是任何多细胞生物存在的先决条件，但它是如何维持的？在最近发表在《细胞》杂志上的一项新研究中，魏茨曼科学研究所的研究人员使用单细胞生物来更好地了解多细胞生物如何保持这种平衡并保护自己免受癌症的侵袭

细胞分化是一种生物学上的“专业化训练”，干细胞分裂成两个子细胞，其中一个子细胞承担特定的角色，并获得实现该角色所需的特征。当细胞分化时，它们的新特性对它们所属的多细胞生物有用，但它们会付出沉重的个人代价：它们沿着这种专业化途径走得越远，复制能力就越弱，直到它们根本无法分裂

分化细胞的这种缓慢分裂使它们容易受到细胞群的攻击，这些细胞群以更快的速度分裂和生长，因此可以接管组织及其资源。例如，在某些类型的血液癌症中，骨髓中的干细胞发生突变，从而减缓其分化，并使其产生更多的子干细胞。这些突变细胞利用了分化过程中的自然弱点，在一个被称为突变接管的过程中克服了健康细胞的群体

尽管我们身体中的每个细胞分裂平均都会发生一次突变，但我们大多数人通过无数次细胞分裂，享受了几十年的健康，没有经历突变接管。这表明，有有效的机制来应对这种威胁，即使在复杂的生物体中很难识别

魏兹曼分子细胞生物学系Uri Alon教授研究小组的科学家决定对通常不会分化的大肠杆菌进行改造，使其经历人工分化过程，使研究人员能够研究细胞群体如何应对突变接管

“大肠杆菌模型有很多明显的优势，”领导Alon实验室研究的David Glass博士解释道；通过切割其DNA的某些片段&mdash；以应对环境中氮的短缺。尽管分化的细菌失去了分裂的能力，但它们获得了一个重要的生存优势：为自己和整个菌落提供氮的能力

为了模拟大肠杆菌模型中的分化过程，科学家们在含有抗生素但缺乏必需氨基酸的环境中培养细菌。利用基因工程，他们在每个细菌中插入了几个拷贝的抗生素抗性基因和几个拷贝的产生缺失氨基酸的基因

在人工分化过程开始之前&mdash；也就是说，当细菌处于与干细胞相当的状态时&mdash；抗生素抗性基因是活性的，因此尽管存在抗生素，细菌仍能以高速分裂和分化

当分化过程通过切割抗生素抗性基因开始时，细菌逐渐失去了分裂和分化的能力，但它们获得了生存优势：DNA中的切割逐渐激活了产生必需氨基酸的基因

“为了确定哪种分化率最有效，我们在11种大肠杆菌菌株之间进行了竞争，每种菌株都会切割出DNA片段，也就是说，以不同的速度进行分化，”Glass解释道。“我们混合了等量的细菌，在几天内培养它们，然后检查哪些存活下来。

”我们发现了一个非常强大的选择，有利于以中等速度分化的细菌，并发现具有中等分化速度的细菌菌株在其种群中保持了最佳的细胞类型平衡。在任何特定时刻，只有少数细胞是“纯干细胞”或“完全分化的细胞”，大多数细胞处于该过程的中间状态。“

这种最佳、适度的分化率由人体内的各个系统共享，在这些系统中，干细胞、处于不同分化阶段的祖细胞和偶尔死亡并被新细胞取代的分化细胞之间保持着定量平衡。

为了保持种群规模的稳定，即使在环境条件发生变化时也要保持这种平衡，这一点很重要。为了弄清楚他们模型中的细菌是否在条件发生变化的情况下也确实保持了这种平衡，研究人员在培养基中用36种不同的抗生素和氨基酸浓度组合培养它们；除了最极端的情况，例如完全没有抗生素&mdash；Glass解释道：“这意味着我们开发的分化模型中的群体平衡在很大程度上不受环境变化和威胁的影响。“

但是，以最佳速度分化的细菌群体是否也能像多细胞生物中的系统一样对突变接管免疫？

为了测试这些细菌抵抗突变接管的能力，研究人员将它们培养了好几代，并检查了在长时间的生长过程中是否出现了随机突变，从而产生了完全不分化且无法控制分裂的细菌。换句话说，突变细菌会导致突变接管，还是在早期被抑制？

第一次进行实验时，研究人员对发现一半的情况下出现突变接管感到失望。”我们发现，当基因变化打破这种联系时在分化减缓和获得生存优势之间，不分化的突变体可以接管，”Glass补充道。

接下来，研究人员用一种新的菌株重复实验，该菌株经过基因工程改造，对已识别的突变具有免疫力。”我们成功培育了大约270代分化细菌，没有发生突变接管。不幸的是，10月7日对以色列的入侵缩短了实验时间，细菌很可能更有弹性，”Glass说。许多疾病，如癌症和自身免疫性疾病，是多细胞生物所独有的。当我们在单细胞生物中对越来越多的多细胞系统特征进行基因工程时，我们也可以发现弱点，并在人类组织中寻找它们。“

”除了基础科学，这些新发现还可能对细菌在工业中的使用产生影响，”Glass补充道，“基因工程细菌目前被用于大规模生产胰岛素、酶和其他人类使用的物质。在这些生产过程中，创造一个保持平衡、自我更新甚至防止突变接管的分化细菌种群可能非常有用。