问答：研究揭示了肠道的真正干细胞，挑战了之前的假设

哥伦比亚大学科学家的两项独立研究表明，过去15年来对肠道干细胞的研究因身份错误而受到破坏：科学家们一直在研究错误的细胞

这两项研究都发表在《细胞》杂志上

肠道的干细胞是身体中最难工作的干细胞之一。它们在我们的一生中不断地工作，以补充肠道中的短命细胞。大约每四天，这些覆盖着网球场大小表面的细胞就会被完全替换

了解这些工作狂干细胞可以帮助科学家在其他器官中利用生产力较低的干细胞来修复心脏、肺、大脑等

在一项具有里程碑意义的研究中，肠道干细胞被认为是15年前发现的

但由Timothy Wang和Kelley Yan领导的哥伦比亚团队使用新的谱系追踪和计算工具，发现这些细胞是肠道真正干细胞的后代。肠道真正的干细胞位于不同的位置，产生不同的蛋白质，并对不同的信号做出反应

Dorothy L.和Daniel H.Silberberg医学教授Timothy Wang表示：“这项新工作存在争议，范式发生了转变，但可能会振兴再生医学领域。”

Herbert Irving医学助理教授Kelley Yan说：“我们知道我们在这个领域正在掀起很多波澜，但如果我们要取得进展，我们需要识别真正的干细胞，这样我们才能靶向这些细胞进行治疗。”

我们最近与严和王讨论了研究结果和意义

KY：与这个故事相关的是一种叫做肠上皮的组织。这是一层排列在肠道中的细胞，由不同类型的细胞组成，有助于消化食物、吸收营养和对抗微生物

大多数细胞在被替换之前只能存活大约四天，因此干细胞必须产生替换物

肠道内衬真正值得注意的是它有多大。如果我们把你的肠道切开并平放，它会覆盖网球场的表面

肠道的干细胞可能是体内最难工作的干细胞

TW：在过去的17年里，肠道干细胞领域一直认为细胞表面的蛋白质Lgr5是肠道干细胞的特异性标志物。换言之，假设所有Lgr5+细胞都是干细胞，并且所有干细胞都被认为是Lgr5+。这些Lgr5+细胞位于肠粘膜中腺体或隐窝的最底部

然而，在过去的十年里，这种模式的问题开始出现。使用基因方法删除小鼠体内的Lgr5+细胞似乎不会对肠道造成太大困扰，而且Lgr5+干细胞在一周内重新出现。此外，在严重损伤（如辐射诱导的损伤）后，肠道能够再生，尽管损伤几乎摧毁了所有Lgr5+细胞

KY：根据他们的定义，干细胞是再生组织的细胞，所以这些发现产生了一个悖论。许多备受瞩目的论文都提出了不同的机制来解释这一悖论：一些论文认为，其他完全成熟的肠道细胞可以在发育时间倒退，并恢复干细胞特性。其他人认为，有一个休眠的干细胞群体，只有当内衬受损时才起作用

没有人真正研究过Lgr5+细胞可能真的不是真正的干细胞的想法，这是最简单的解释

TW：我的实验室与哥伦比亚大学系统生物学系前主任Andrea Califano合作，后者开发了尖端的计算算法，可以重建组织内细胞之间的关系。我们使用单细胞RNA测序来表征隐窝中的所有细胞，隐窝是已知存在干细胞的肠道区域，然后将数据输入算法

这些算法揭示了肠道“干性”的来源，而不是在Lgr5+细胞池中，而是在另一种类型的细胞中，这种细胞位于地峡区域的隐窝中。在用辐射或基因消融消除Lgr5+细胞后，我们确认这些峡部细胞是肠道的干细胞，并且能够再生肠道衬里。我们没有发现任何证据表明其他成熟细胞可以逆转时间，成为干细胞

KY：我们并没有试图识别干细胞，而是试图了解肠道中参与衬里再生的其他细胞。没有人能够确定肠道中的这些其他祖细胞

我们鉴定了一组增殖性细胞，并以一种名为FGFBP1的蛋白质为标志。当我们询问这些细胞与Lgr5+细胞的关系时，我们的计算分析告诉我们，这些FGFBP1细胞产生了所有的肠道细胞，包括Lgr5+，这与公认的模型相反

我的研究生Claudia Capdevilla随后制作了一只小鼠，使我们能够确定哪些细胞——Lgr5+或FGFBP1+——是真正的干细胞。在这种小鼠中，每当FGFBP1基因在细胞中启动时，细胞就会表达两种不同的荧光蛋白，红色和蓝色。红色会立即打开，然后立即关闭，而蓝色会晚一点打开，并持续几天

这使我们能够随着时间的推移追踪细胞，并清楚地表明FGFBP1细胞产生Lgr5+细胞，这与人们目前的看法相反。这种被称为时间分辨命运映射的技术以前只使用过几次，我认为将其付诸实践是一项非常令人难以置信的成就

TW：这个身份错误的案例可以解释为什么再生医学没有实现它的承诺。我们一直在看错误的细胞

过去的研究需要根据干细胞的新特性进行重新解释，但最终可能会产生帮助肠道疾病患者肠道再生的疗法，以及未来可能的干细胞移植

KY：最终，我们希望确定一种通用的途径，作为干细胞工作的基础，这样我们就可以将我们对肠道的了解应用于其他组织，如皮肤、头发、大脑、心脏、肺、肾脏、肝脏等。

也有人认为，一些癌症是由出了问题的干细胞引起的。因此，在了解干细胞的身份时，我们可能也能够开发出新的治疗方法，以防止癌症的发展

这就是为什么理解这一切背后的细胞是如此重要