科学家确定连接蛋白分子允许细胞相互发送信息

研究人员对药物如何与连接蛋白分子结合有了新的了解。这些分子形成通道，允许相邻细胞相互直接发送信息。这些通道的功能障碍与神经和心脏疾病有关。对药物如何结合和作用的新理解应该有助于开发治疗此类疾病的疗法

今天，我们使用许多电子手段进行交流，但有时把纸条扔到邻居的信箱里或把蛋糕放在门口最有效。细胞也有直接向邻居发送信息的方法

相邻的细胞可以通过称为间隙连接的相对较大的通道直接通信，间隙连接使细胞能够自由地相互交换小分子和离子或与外部环境交换。通过这种方式，它们可以协调它们所组成的组织或器官的活动，并保持体内平衡

这种通道是由连接蛋白产生的。位于细胞膜中的六种连接蛋白形成半通道；该半信道与相邻小区中的半信道结合以创建双向信道

当连接蛋白通道不能正常工作时，它们会导致细胞间通讯的变化，这与许多不同的疾病有关。这些疾病包括心律失常、癫痫等中枢神经系统疾病、神经退行性疾病和癌症

因此，正在寻找靶向连接蛋白的药物。然而，对连接蛋白的结构以及药物如何与连接蛋白通道结合以阻断或激活它们的理解是有限的。事实上，在已知存在于人类中的21种连接蛋白中，目前很少有被评估为药物靶点

现在，PSI、苏黎世联邦理工学院和日内瓦大学的研究人员加深了我们对连接蛋白通道及其如何与药物分子结合的理解。这项研究发表在《细胞发现》杂志上

他们研究的连接蛋白被称为连接蛋白-36，简称Cx36。Cx36在胰腺和大脑中发挥重要作用，分别控制胰岛素分泌和神经元活动。在创伤性脑损伤后癫痫患者中发现Cx36通道水平升高。在这里，人们认为间隙连接通道的活性增加会导致神经元死亡。因此，研究小组对抑制通道的药物感兴趣

该团队研究了Cx36与抗疟药物甲氟喹（品牌名Lariam）的结合。众所周知，当寄生虫从受感染的蚊子身上进入血流时，这种药物会对引起疟疾的寄生虫起作用。然而，研究表明，甲氟喹也与我们细胞中的Cx36结合，这可能解释了该药物的一些众所周知的严重神经精神副作用

使用冷冻电子显微镜，研究团队捕捉到了存在和不存在甲氟喹的Cx36间隙结通道的高分辨率结构。他们观察了药物分子如何与组成通道的六种连接蛋白中的每一种结合。结合位点埋在通道的孔隙中，因此，当六个分子结合时，它们有效地关闭了通道

日内瓦大学合作者的计算机模拟帮助团队了解了甲氟喹结合对通道允许离子通过的能力的影响。通过这种方式，他们表明药物的结合限制了溶质通过通道的流动

领导这项研究的PSI小组组长、苏黎世联邦理工学院副教授Volodymyr Korkhov表示：“我们的研究显示了药物分子是如何进入通道的，并通过我们的模拟，为药物如何抑制通道提供了合理的解释。”。“这不仅与Cx36有关，而且与更广泛的连接蛋白-药物相互作用问题有关。”

最新发现补充了PSI/ETHZ组对连接蛋白的其他研究活动：值得注意的是，连接蛋白43在闭合构象中的结构，以及连接蛋白32的结构和功能是如何连接的，连接蛋白32在外周神经系统中发挥作用