研究确定了对抗认知能力下降的基因靶点

研究人员已经确定了模式系统秀丽隐杆线虫的长寿突变体能够在晚年保持学习和记忆的可能机制，而一些突变体则经历认知能力下降

这项发表在《eLife》上的研究为daf-2基因突变的秀丽隐杆线虫在晚年比其典型同类更好地维持认知功能的机制提供了令人信服的证据

这些发现可以为对抗人类衰老引起的认知能力下降提供策略依据

“随着我们社会的老龄化，认知能力下降正成为一个越来越重要的公共卫生问题，根据2021年阿尔茨海默病协会国际会议上发表的研究，到2050年，全球痴呆症病例预计将增加两倍，”主要作者、普林斯顿大学分子生物学系博士生Yifei Weng说

“因此，了解和预防与衰老相关的神经元结构和行为衰退的潜在问题对社会健康至关重要。”

秀丽隐杆线虫是生物学中常用的模式生物，由于其神经系统简单，寿命短，因此对研究衰老的影响特别有用。许多哺乳动物神经元功能的基因在秀丽隐杆线虫中是保守的，这使得该物种的发现可能适用于人类

胰岛素/IGF-1样信号传导（IIS）/FOXO途径是一种调节生长、代谢和寿命的信号系统，在不同物种中高度保守

daf-2胰岛素/IGF-1受体是这一途径的关键部分——在该受体中发生基因突变的蠕虫（daf-2蠕虫）在成年早期都有更好的记忆力，而且随着年龄的增长，学习和记忆时间也会显著延长，尽管后者发生的机制尚不清楚

因此，翁及其同事试图确定衰老的daf-2蠕虫是如何避免老年人认知能力下降的

首先，他们研究了典型发生在秀丽隐杆线虫神经元中的基因表达变化。他们使用一种名为RNA-seq的测序技术来分析成年后第一天和第八天从成年蠕虫身上分离的神经元，此时蠕虫已经失去了学习和记忆能力

在衰老的蠕虫中，他们观察到与神经元功能相关的基因活性降低，而与蛋白质分解、产生和基因调控有关的基因活性增加。为了测试这些基因随着年龄的增长而特异性增加的表达是有利还是不利，研究小组减少了三种在老年动物中活性较高的基因的表达，并进行了行为测定

减少这三个基因中每一个的表达都能提高蠕虫的记忆性能。这表明，一些随着年龄增长而增加的神经元基因会对学习和记忆产生负面影响，减少它们的表达可能对动物有益

daf-2蠕虫的扩展认知能力先前已被证明依赖于daf-16/FOXO转录因子。因此，该团队比较了从8天大的daf-2蠕虫中分离的神经元与从daf-16转录因子功能缺失突变的同龄蠕虫中分离出的神经元的遗传图谱（daf-16；daf-2蜗杆）

与daf-16相比，他们在daf-2神经元中观察到570个上调基因和814个下调基因；daf-2蠕虫。许多上调的基因与应激反应有关，包括热应激、氧化应激、金属应激和蛋白水解——这一过程涉及基因帮助分解蛋白质，对维持细胞健康和功能至关重要

为了证实这一点，研究小组减少了秀丽隐杆线虫中八个最有可能负责的基因的表达，以评估它们对认知功能的影响。在测试的八个基因中，其中三个基因的减少显著降低了蠕虫的学习能力。这些基因，加上另外两个基因C44B7.5和alh-2的减少，显著降低了蠕虫的短期记忆能力

也许更有趣的是，老年神经元中daf-2调节的基因与年轻神经元中的基因不匹配——也就是说，它们是IIS/FOXO途径的新靶点。研究小组发现，在前100个上调基因中，有36个在哺乳动物中具有相应的基因。在哺乳动物中这36个具有保守蛋白的基因中，32个（89%）已被发现具有促进神经元健康的功能

这些哺乳动物同源物保护神经元免受蛋白质聚集和有害代谢产物的影响，维持突触组织和神经元稳态，促进神经元损伤修复，并维持正常的神经元功能

这些基因加在一起可能具有神经保护作用，并保护神经元免受衰老过程中环境伤害的积累，这是daf-2蠕虫随着年龄的增长保护神经元的一种新机制

“我们的数据表明，在8天大的daf-2突变体中受到差异调节的基因可能有助于减缓神经元功能下降和与衰老相关的行为变化，”资深作者、Lewis Sigler综合基因组学研究所所长、普林斯顿大学分子生物学教授Coleen Murphy说

“此外，随着年龄的增长，记忆的维持可能需要额外的基因来促进应激抵抗和神经元恢复能力。”

翁补充道：“这项研究进一步了解了神经元衰老的机制，并可能提供有用的见解来帮助开发衰老干预措施。”