紫外线辐射损伤导致核糖体障碍，导致皮肤细胞早期死亡

在最近的一项研究中，约翰斯·霍普金斯医学院的研究人员认为，细胞的信使核糖核酸（信使核糖核酸）——遗传物质的主要翻译和调节器——以及一种名为ZAK的关键蛋白——刺激细胞对紫外线辐射损伤的初始反应，并在细胞的生死存亡中发挥关键作用

虽然紫外线辐射长期以来一直被认为会损害DNA，但它也会损害信使核糖核酸，发表在《细胞》杂志上的最新发现表明，信使核糖核酸在告诉细胞如何管理压力方面起着第一反应者的作用

“RNA是煤矿里的金丝雀。它告诉细胞，‘我们这里受到了严重损伤，我们需要做点什么，’”彭博社分子生物学和遗传学杰出教授、约翰·霍普金斯大学医学院分子生物学和遗传系主任Daniel Nathans博士说。格林也是霍华德休斯医学研究所的研究员，也是这项新研究的通讯作者

ZAK是通过感知核糖体碰撞来识别细胞损伤的过程中的关键角色，核糖体是帮助RNA将基因语言翻译成蛋白质语言的微小大分子机器。当核糖体沿着紫外线损伤的信使核糖核酸移动时，碰撞就会发生，并且无法解码受损的信息，导致停滞的核糖体被上游核糖体“追尾”。核糖体碰撞激活ZAK，从而触发一种称为核糖毒性应激反应的细胞信号程序。ZAK随后引发一连串的下游事件，决定细胞的命运

约翰斯·霍普金斯医学院Jane Coffin Childs纪念基金博士后研究员Niladri Sinha博士表示，更全面地了解细胞在遇到紫外线辐射时是如何做出生死决定的，可以帮助研究人员了解皮肤癌和其他癌症的根本原因。他说，开发针对核糖体的药物的公司也可能发现ZAK可能是癌症类型细胞死亡的驱动因素

Green说，研究结果表明，ZAK可以感知细胞损伤的程度，并根据细胞接受的紫外线辐射量做出反应，从而对紫外线导致的细胞死亡有了更细致的了解，并确定了控制ZAK活性的新方法

她说：“ZAK的反应是有等级的；不是全有就是全无。”

Green说，这项研究还“非常清楚地表明”，例如，皮肤细胞在紫外线辐射后的命运“主要由核糖体和ZAK信号的碰撞程度驱动”

“在这种情况下，DNA损伤和特征明确的DNA损伤反应途径，包括关键蛋白p53，并不能显著决定细胞的命运，”她说

她说，DNA损伤修复至关重要，发生在复制其遗传物质的细胞亚群中，但这些途径不是细胞命运的主要“决定因素”

Green与约翰·霍普金斯大学医学院分子生物学和遗传学副教授Sergi Regot博士和纪念斯隆-凯特琳癌症中心斯隆-凯特林研究所细胞生物学项目助理成员、威尔康奈尔大学助理教授Alban Ordureau博士共同领导了这项研究

为了进行研究，科学家们将人类细胞模型暴露在模拟太阳辐射的紫外线灯下。利用蛋白质组学来理解细胞信号传导，以奥德鲁为首的方法，他们评估了ZAK的作用，并预测了细胞如何应对不同水平的压力。在那里，Regot领导的活细胞成像实验，以及Green实验室的主力——内部核糖体生物化学，有助于描述ZAK介导的紫外线辐射如何调节细胞死亡

未来，研究人员计划研究具有不同蛋白质合成机制的细胞类型，包括黑色素瘤和其他癌症中的细胞类型。格林说，研究人员怀疑快速生长的细胞将比其他细胞更依赖ZAK介导的调节 More information: Niladri K. Sinha et al, The ribotoxic stress response drives UV-mediated cell death, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.05.018

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