蛋白质序列中编码的生物分子缩合物“分子腻子”特性

生物分子缩合物是细胞内缩合蛋白质和核酸的无膜枢纽，研究人员意识到这与越来越多的细胞过程和疾病有关。对生物分子凝析物形成的研究揭示了其复杂性，包括其表现得像粘弹性材料的能力。然而，这种油灰状性质的分子基础尚不清楚

通过多机构合作，圣犹达儿童研究医院的科学家检查了冷凝物中的相互作用网络，以更好地定义与其独特材料特性相关的规则

发表在《自然物理学》上的研究结果量化了与这些相互作用相关的时间尺度，解释了为什么凝聚物像分子腻子一样起作用，以及它们如何“老化”成更像橡胶球的粘弹性固体

结构生物学系的共同通讯作者Tanja Mittag博士解释道：“凝析液通常被描述为液体状，但它们的材料性质实际上会有很大的变化。”。“这取决于其中蛋白质的序列和形成的相互作用的寿命。”

我们与世界相互作用的速度影响着世界的反应。把油灰拿在手里，它最终会从你的手指中流出来。把它扔到墙上，它就会弹回来

控制这种粘弹性行为的规则是油灰内发生的相互作用的内在规律，其形成和破坏发生在组成分子中编码的时间尺度上。这意味着，如果我们以不同的速率与材料相互作用，材料的行为就会不同

生物分子缩合物作为反应中枢，在空间上组织细胞中的生物分子。它们在整个细胞功能中的明显丰度以及与疾病的联系，特别是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆等神经退行性疾病，带来了需要回答的基本问题

通过圣犹达RNP颗粒生物学和生物物理学研究合作组织，Mittag正在领导研究如何通过形成冷凝物的蛋白质的氨基酸序列来确定这些材料特性

目前的努力建立在对生物分子缩合物的“分子语法”多年研究的基础上，这些规则决定了分子如何在相分离过程中组织自己

Mittag和她的合作者之前在2020年发表在《科学》杂志上的工作中建立了一个“贴纸和间隔器”模型，用于预测蛋白质如何相分离。

“我们称之为‘贴纸’的氨基酸进行成对相互作用，形成网络流体，”Mittag说。“现在我们明白了，这些正在形成的成对接触——它们的稳定性和寿命——决定了冷凝物的粘弹性。”

贴纸（与其他贴纸形成接触的氨基酸）和间隔物（形成图案和排列贴纸以及与水的相互作用所需的氨基酸）的排列可以预测蛋白质的相分离行为

现在，研究人员发现，冷凝物是作为弹性材料还是粘性材料，取决于这些贴纸相互作用的强度

“如果我们进行更强的相互作用，我们可以将它们的行为推向更具弹性的性质。我们现在了解了这是如何在蛋白质序列中编码的，”Mittag说

该小组进一步探讨了缩合物是如何老化的，并随着时间的推移改变其材料性质。该领域先前的工作集中在老化缩合物中的蛋白质如何排列成原纤维，以高度有序的方式重复蛋白质的模式。纤维蛋白形成与神经退行性疾病有关，如ALS和额颞叶痴呆，但正如研究人员发现的那样，它只是衰老过程中的一条途径

研究人员还确定了冷凝物老化的另一种途径。圣犹达结构生物学系第一作者Wade Borcherds博士说：“我们发现，如果我们用间隔氨基酸交换那些更喜欢与水相互作用的氨基酸，我们可以让冷凝物老化成固态，但它不是结晶的。它不是原纤维。相反，它是一种粘弹性固体。”。“这就像油灰变成了一个橡胶球。它们都可以反弹，但一个是固体，另一个不是。”

“浓缩物研究帮助我们理解了许多一直存在于细胞中但却不被理解的生物学。这项工作将这种生物学置于定量、物理的基础上，而不是现象学的处理，”Mittag解释道。“现在我们知道了这些材料特性和转变是如何在蛋白质序列中编码的，以及它是如何真正成为粘弹性固体的。我认为，这是一个重大突破。”