科学家发现，人类TRPC5基因的改变会导致肥胖和产后抑郁症

剑桥大学贝勒医学院及其合作机构的研究人员发现，人类TRPC5基因的改变会导致肥胖和产后抑郁症

总之，他们在细胞、动物模型和人类中的研究表明，TRPC5作用于下丘脑中不同的神经元群体，下丘脑是一个调节多种先天行为的大脑区域，包括进食、焦虑、社会化和产妇护理。这项研究结果发表在《细胞》杂志上，确定TRPC5是肥胖和产后抑郁症的诊断标志物，以及治疗这些疾病的潜在治疗策略

“我们对TRPC5在肥胖和产后抑郁症中的作用的调查始于发现，两个有强烈觅食行为、严重肥胖和其他行为改变的无关男孩的X染色体缺失了一小部分包含该基因，”共同通讯作者、剑桥大学代谢与医学教授Sadaf Farooqi博士说

“她们的母亲患有肥胖、焦虑和产后抑郁症。我们发现她们是携带者——她们的两条X染色体中有一条缺失了TRPC5基因。”

肥胖和产后抑郁症是全球重大的健康问题。根据世界卫生组织的数据，自1990年以来，成年人的肥胖率增加了一倍多，青少年的肥胖率则增加了四倍

产后抑郁症发生在10%至15%的母亲中，并与严重的孕产妇健康问题有关。在全球范围内，产后抑郁症仍然是妇女自杀死亡的主要原因，而感染和出血导致的孕产妇死亡率已经下降

在目前的研究中，Xu实验室和Farooqi实验室合作研究了TRPC5在肥胖和产后抑郁症中的作用。通过结合每个实验室的个人专业知识——徐实验室的基础和遗传动物研究以及法鲁克实验室的人类遗传学和临床研究——该团队能够证明TRPC5是肥胖、产后抑郁症和其他人类行为的重要调节器

为了研究在TRPC5基因缺陷人群中观察到的特征的潜在机制，研究人员制作了一个携带该人类基因缺陷变体的小鼠模型

具有这种突变的雄性小鼠在高脂肪饮食中体重增加，表现出焦虑、觉醒增加和社交能力下降。携带突变的雌性小鼠在分娩后表现出抑郁样行为，母子互动受损。有趣的是，携带突变的处女雌性小鼠并没有表现出类似抑郁的行为

“这些研究表明，TRPC5基因缺陷的人类的特征和行为也存在于我们的小鼠模型中，并确定TRPC5调节哺乳动物物种的一系列先天行为，”徐说

研究人员深入研究了介导该基因作用的机制，发现该基因的作用似乎涉及至少两种不同类型的脑细胞，Pomc神经元和催产素神经元，它们都位于下丘脑

下丘脑弓状核中的Pomc神经元通过减少食物摄入来帮助调节体重，其中约90%的细胞表达Trpc5。研究小组发现，Trpc5的基因破坏削弱了Pomc神经元降低小鼠食欲的能力

研究小组还发现，在小鼠下丘脑室旁核（PVH）的催产素神经元中，Trpc5表达水平很高。众所周知，大脑中的这组特定神经元可以调节身体的能量平衡，以及对压力、情绪和社会行为（包括母婴关系）的反应

“从小鼠PVH催产素神经元中去除Trpc5基因会导致两性严重的暴饮和肥胖以及产后抑郁行为，并减少雌性的产妇护理，”徐说

“另一方面，在携带缺陷基因的小鼠的神经元中过表达功能基因改善了这些情况。总之，研究结果表明，这些基因编码的先天母体行为是由催产素神经元上的Trpc5介导的。”

。“我们的工作支持对TRPC5进行筛查，为这些疾病提供临床诊断。”

此外，TRPC5在这些疾病中发挥的关键作用的发现表明，针对这种蛋白质的策略可能会带来新的治疗方法

作者提出，由于TRPC5缺乏症的暴饮和肥胖是由Pomc神经元的活化受损介导的，因此这种疾病可以用MC4R激动剂药物治疗，该药物可用于治疗遗传性肥胖综合征

催产素受体激动剂或恢复下丘脑特定区域TRPC5表达的基因治疗是产后抑郁症患者的潜在治疗策略 More information: Loss of Transient Receptor Potential Channel 5 Causes Obesity and Postpartum Depression, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.06.001. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00641-X

Journal information: Cell