开发靶向蛋白质降解的新方法

根据发表在《自然化学生物学》上的一项研究，西北医学院的科学家们开发了一种新的、更精确的方法来靶向与某些类型癌症有关的蛋白质

温伯格文理学院化学助理教授、西北大学罗伯特·H·卢里癌症综合中心成员张晓宇博士说，靶向有助于癌症生长和治疗耐药性的蛋白质可以用小分子抑制剂来完成，但这些药物只对一部分蛋白质有效

张说：“传统的小分子药物通过直接调节蛋白质活性发挥作用。”。“挑战在于，一些蛋白质具有难以用小分子靶向的功能结构域，如转录因子、剪接因子等。另一个挑战出现在具有多个功能结构域的蛋白质上，这意味着仅靶向其中一个结构域的小分子可能无法完全灭活蛋白质功能。”

一种有前景的替代方案是使用小分子将蛋白质引导到细胞机制进行蛋白水解降解，从而完全去除蛋白质

张说：“这种靶向蛋白质降解（TPD）策略可以将无活性的蛋白质结合小分子转化为活性蛋白质降解剂，并且还可以起催化作用，从而可能降低治疗效果所需的药物浓度。”

越来越多的蛋白质已被证明易受配体诱导的细胞内蛋白质降解的影响。这些结果大多由两种E3连接酶介导：CRBN和VHL。为了充分认识TPD的治疗潜力，张和他的合作者试图确定额外的E3连接酶来支持这一策略

在这项研究中，张和他的同事们利用CRISPR筛查发现了能够支持TPD的人类E3连接酶。研究人员发现，当用一类称为PROTACs（蛋白水解靶向嵌合体）的药物刺激时，E3连接酶FBXO22可以有效介导培养的癌症细胞内的蛋白质降解

为了进一步测试他们的方法，研究人员利用他们新开发的化合物劫持FBXO22来降解与白血病和癌症相关的其他几种蛋白质。根据这项研究，新开发的蛋白质靶向分子能够成功标记蛋白质BRD4和EML4-ALK在癌症细胞内降解

张说，这些结果突显了一种针对与人类疾病有关的蛋白质的新方法

张说：“在许多癌症中，FBXO22的表达增加了。”。“劫持FBXO22用于TPD可能为靶向癌症细胞提供一种有前景的方法，同时潜在地降低正常细胞的毒性。”

在未来的研究中，张和他在Lurie癌症中心的合作者将继续探索TPD在不同类型癌症中的应用

张说：“我们可以用这种方法继续发现新的连接酶，这些连接酶可以支持小分子诱导的蛋白质降解。”。“我们将非常有兴趣进一步探索这些连接酶在不同疾病背景下降解蛋白质的潜力。”