V-161：新发现的化合物推进了对抗抗生素耐药细菌的斗争

千叶大学的一个团队最近的一项研究证明了一种对抗抗生素耐药性的有前景的方法，通过鉴定一种化合物V-161，该化合物抑制了在肠道碱性条件下对VRE存活至关重要的钠泵酶，同时保留了有益细菌。

V-161是一种针对万古霉素耐药屎肠球菌（VRE）中Na+-V-ATPase酶的新型化合物，可显著减少细菌生长和定植

这一突破为治疗医院感染和应对抗生素耐药细菌的全球威胁带来了希望。该研究发表在《自然结构与分子生物学》杂志上

抗生素耐药细菌的增加是一个全球健康问题，研究预测，到2050年，每年将有1000多万人死于这些耐药感染。世界卫生组织（世界卫生组织）已经确定了12种关键的抗生素耐药性病原体，包括耐万古霉素的肠道球菌（VRE），如粪Enterococcus faedium（E.faedium）

VRE会导致严重的医院获得性感染，如心内膜炎和败血症，并对多种抗生素产生耐药性，这突显了对新的抗菌治疗的迫切需求

为了应对这场危机，日本千叶大学科学研究生院的Takeshi Murata教授领导的一个研究小组发现了一种有前景的新化合物V-161，可以有效抑制VRE的生长。他们的研究检查了这些细菌中发现的一种名为Na+转运V-ATP酶的钠泵酶，该酶存在于E.hirae中，E.hirae是E.faecium的近亲，被用作研究该酶的更安全、更易处理的模型

该团队由千叶大学科学研究生院第一作者铃木嘉男助理教授组成；千叶大学医学真菌学研究中心的Yoshiyuki Goto副教授；高能加速器研究机构结构生物学研究中心的森田敏也教授和森谷敏夫副教授；国立自然科学研究院分子科学研究所的Ryota Iino教授

该研究假设，Na+转运V-ATP酶可能在开发一种专门针对VRE而不影响有益细菌的抗生素中发挥关键作用。

村田博士解释说：“这种酶有助于将钠离子泵出细胞，帮助VRE的存活，特别是在人类肠道等碱性环境中。这种酶在乳酸杆菌等有益细菌中不存在，虽然人类有类似的酶，但它具有不同的功能。这使得VRE中的Na+转运V-ATP酶成为选择性抗菌治疗的理想靶标。

”我们筛选了70000多种化合物，以鉴定Na+-V-ATP酶的潜在抑制剂。其中，V-161是一个强有力的候选者，在碱性条件下显著有效地减少了VRE的生长，碱性条件是这种抗性病原体生存的关键环境。“

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进一步的研究表明，V-161不仅抑制了酶功能，还减少了小鼠小肠中的VRE定植，突显了其治疗潜力。

这项研究的一个主要发现是对酶的膜V0结构域进行了高分辨率结构分析，揭示了V-161如何与其结合并破坏酶功能的详细见解。V-161靶向c环之间的界面。Murata博士解释说：“这些结构信息对于理解化合物的运作至关重要，并为开发针对这种酶的药物提供了基础。”从结构分析中获得的结果可用于开发其他难治性细菌的治疗方法，也为未来药物开发的重要指导方针的制定奠定了基础

“我们希望，不仅针对VRE，而且针对广泛耐药细菌的创新治疗方法的开发将大大推进耐药感染的治疗。”

虽然结果很有希望，但该研究还指出，需要进一步的研究使V-161更有效，并提高其对更广泛菌株的疗效。尽管存在这些挑战，但这些发现标志着在开发新的治疗药物以对抗VRE和其他抗生素耐药细菌方面取得了重大进展。作为改进V-161的持续努力的一部分，研究小组计划对其进行其他细菌菌株的测试，以进一步评估其潜力

最终目标是开发一类新的抗生素，不仅补充现有的治疗，而且可能成为对抗抗生素耐药性不断升级的威胁的有力解决方案 More information: Kano Suzuki et al, Na⁺-V-ATPase inhibitor curbs VRE growth and unveils Na+ pathway structure, Nature Structural & Molecular Biology (2024). DOI: 10.1038/s41594-024-01419-y

Journal information: Nature Structural & Molecular Biology