探索金黄色葡萄球菌的黑暗面，这是一种对多种药物具有耐药性的细菌，即使是那些尚未在人体内进行测试的药物

英国医生和微生物学家亚历山大·弗莱明是近100年前青霉素的发现者，他是第一个警告抗生素耐药性危险的人

弗莱明在1945年诺贝尔奖演讲中，在他取得突破性发现27年后，向全世界发出了警告，他预言，如果滥用或过度使用这种神奇药物，它的未来可能会很黑暗。这一警告给药典中被称为抗菌药物的大部分内容带来了麻烦

现在，匈牙利和中国的微生物学家正在合作，研究如何预测金黄色葡萄球菌菌株在药物开发管道中接触抗生素时的耐药性——这些药物尚未进入市场

美国也在进行类似的研究，涉及金黄色葡萄球菌和其他多种细菌，但因过渡到特朗普政府而停止

金黄色葡萄球菌是微生物界的杰基尔博士和海德先生。它无害地存在于皮肤和鼻腔中，这是一种共生细菌，是人体微生物组的一部分。但它也作为一种耐药病原体存在，微生物学家发现，其中许多细菌对多种抗生素具有耐药性

更糟糕的是，匈牙利和中国的合作团队正在重申弗莱明的早期警告，并对他的担忧进行21世纪的扭曲。致病性金黄色葡萄球菌菌株不仅对药房货架上的许多抗生素具有耐药性，而且在开发过程中很快就会对候选抗生素产生耐药性，甚至在人体试验之前就排斥药物

匈牙利塞格德生物研究中心合成与系统生物学部门的Ana Martins博士写道：“抗菌素耐药性的持续上升是一个严重的全球问题，并被比作一场流行病。”。Martins是发表在《科学转化医学》上的一项新的抗生素耐药性研究的主要作者

Martins继续说道：“几种针对革兰氏阳性细菌病原体的候选抗生素正在开发中，但它们的长期效用尚不清楚。”他指出，开发中的抗生素在进入制药市场之前可能会变得毫无价值。一般来说，多种细菌物种，特别是金黄色葡萄球菌的多种变体，在基因上具有迅速战胜药物的能力

所有金黄色葡萄球菌菌株都是被称为革兰氏阳性的一大类细菌的一部分，因为它们对实验室污渍（如结晶紫）的反应方式。它们与革兰氏阴性菌（一种名副其实的病原体流氓画廊）的区别在于细胞壁的厚度。革兰氏阳性菌有厚厚的肽壁，染色时呈紫色；革兰氏阴性菌变成粉红色

在显微镜下观察时，金黄色葡萄球菌立即被识别出来：球状细菌簇，当用结晶紫染色时，看起来像葡萄簇。未经染色，它们是相同的聚类球体，但颜色为黄金色，因此得名“aureus”，拉丁语为金色

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Martins及其合作团队的研究旨在明确引发耐药性的生物学机制。这项研究还解决了另一个问题：为什么一些新批准的抗生素最初是成功的，但在某些情况下，在金黄色葡萄球菌的中和能力下被证明是有问题的

Martins断言：“一个典型的例子是达伐他汀，这是一种治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染患者的选择。”

“尽管进行了大约十年的深入研究和大量资金，但达伐他汀在商业化后短短两年内就出现了耐药性，危及了整个事业，突显了对抗细菌耐药性的不稳定性质。”

要了解金黄色葡萄球菌成为耐药性威胁的能力，重要的是要注意到它是一个极其复杂的家族的一部分。已鉴定出30多种葡萄球菌

虽然金黄色葡萄球菌在皮肤和上呼吸道无害生长，但致病性金黄色葡萄杆菌可能是皮肤和血液感染、肺炎、食物中毒、心内膜炎、骨感染和中毒性休克综合征的有力原因

它的致病性黑暗面是毒力因子的结果，使其能够绕过强大的免疫系统防御，特别是在伤口或其他深层伤口破坏皮肤和深层组织时。Martins及其同事强调，每个细菌细胞还携带多种可移动的遗传元件，使其能够快速适应新环境并获得新特征

为了确定他们是否可以预测抗生素耐药性的出现，Martins及其同事研究了金黄色葡萄球菌如何与八种实验性和最近批准的抗生素相互作用。该团队还分析了为什么金黄色葡萄球菌排斥达巴万古霉素等成熟药物

研究小组发现，耐药性可以根据金黄色葡萄球菌整体人群中存在的基因突变来预测，这是细菌菌落内可以共享的大量可移动遗传元件的结果

当Martins和她的合作者将细菌暴露在药物中时，微生物能够轻而易举地击败药物。研究小组发现，抗生素耐药性显然是由选择预先存在的遗传变异发展而来的

Martins解释说：“我们比较了三种临床历史悠久的抗生素与目前正在开发或最近引入临床实践的五种抗生素的耐药性特征。”。“最近的抗生素显示出对一系列革兰氏阳性细菌的强效活性，并可作为耐药金黄色葡萄球菌引起的感染的潜在治疗选择。”

除了一种仍处于研究阶段的抗生素，一种名为SCH79797的药物，金黄色葡萄菌拒绝了研究团队测试的每一种实验性和最近批准的抗生素。科学家们惊讶地发现，金黄色葡萄球菌排斥了两种候选抗生素，阿法巴星和teixobactin，尽管它们的成功希望很大

根据世界卫生组织的说法，抗生素耐药性是医学界最紧迫的挑战之一，也是Martins及其同事将耐药性危机比作流行病的原因。世界上没有一个地区因抗生素未能战胜耐药细菌而毫发无损。

世界卫生组织已记录在案地宣布，除非现在制定解决方案，否则到2050年，耐药性将成为主要死亡原因

研究论文中强调的一个令人沮丧的情况是，药物开发管道中缺乏大量的抗菌药物。世界各地的制药公司已经停止了抗生素研究项目，使临床医生几乎没有选择。Martins及其同事说，下一个最好的步骤是在药物被批准广泛使用之前对其进行评估

Martins总结道：“我们的工作强调了在药物开发的早期阶段预测抗生素候选物耐药性未来演变的重要性。” More information: Ana Martins et al, Antibiotic candidates for Gram-positive bacterial infections induce multidrug resistance, Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adl2103

Journal information: Science Translational Medicine