热激活受体可能开启新的疼痛疗法

触摸一个热盘子，你的手会飞回来。虽然反应几乎是即时的，但研究人员仍在努力更好地了解这些热和疼痛感觉背后的分子机制

现在，布法罗大学雅各布斯医学院和生物医学科学院的研究人员发现了热量如何导致细胞内的关键受体蛋白展开并传递疼痛。这种新发现的激活机制可以为治疗疼痛开辟新的治疗靶点，并有助于开发所需的阿片类药物替代品

该研究发表在《美国国家科学院院刊》上

生理学和生物物理学教授、资深作者冯琴博士解释说，在细胞膜内，离子通道受体通常会在电、化学或其他特定刺激下激活。这些蛋白质起着网关的作用，打开和关闭以允许对细胞通讯至关重要的离子通过

研究人员长期以来一直在研究被称为TRP（瞬时受体电位）通道的离子通道。他们特别关注TRPV1，这是一种在皮肤外周神经末梢发现的受体，对检测温度和疼痛至关重要，也对辣椒素有反应，辣椒素是使辣椒变辣的成分

然而，这些受体如何检测温度尚不清楚。与特定的化学或分子刺激触发指定的传感器不同，研究人员的研究表明，热量本身会导致受体变得不稳定并部分展开，从而引起激活

蛋白质通常保持结构稳定性才能正常工作，但部分展开似乎对激活至关重要——秦实验室的研究科学家Dinesh Indurthi博士说，这是离子通道的一个不寻常的发现。

“这项研究实际上表明，这些TRPV通道实际上部分展开是其激活机制的一部分，”Indurthi说。“这是一种新的范式。”秦说，探索蛋白质的结构展开。秦也是生物物理学研究生项目的负责人，他说，虽然该团队之前的研究试图将这项工作的大部分概念化，但目前的论文详细介绍了这些发现背后的分子证据

当暴露在高温下时，受体蛋白通常会从闭合激活状态均匀地转变为开放激活状态。因此，当研究小组改变蛋白质的温度感应能力时，它仍然会打开，但以一种不协调、不稳定的方式打开。这一观察表明，它的开启取决于热量如何影响其整体结构，而不是特定传感器的激活

此外，观察到受体在它们应该检测到的温度范围内展开。秦指出，这是不寻常的，因为受体通常需要保持稳定才能检测和传递信号

为了进行这些研究，研究人员使用了能够非常快速地产生热量的技术——在短短半毫秒内从室温跳到60或70摄氏度——来模拟受体的快速功能。想想你的手从热板飞回来的速度有多快，这不仅需要感知热量，还需要将信息传递给你的大脑，将另一个信息发送回你的手，最后缩回

研究人员还使用了一种称为差示扫描量热法（DSC）的技术，该技术可以在温度变化时测量材料上的热流，以评估受体的热转变

与超过100000名依赖Phys.org获取日常见解的订阅者一起探索科学、技术和太空的最新进展。注册我们的免费时事通讯，每天或每周获取重要突破、创新和研究的最新进展

秦说，研究结果可能会促使新的疼痛疗法

了解这些蛋白质的热激活机制对于开发新的疼痛治疗方法至关重要

秦说：“这些受体是治疗疼痛的一个非常重要的靶点。”。“因此，我们能否利用这些受体取决于我们能否保持温度敏感性，另一方面，能否抑制对其他有害化学刺激的敏感性。”

为了缓解疼痛，之前的潜在疗法已经完全阻断了TRPV1受体。但秦指出，由于这种受体被认为有助于调节体温，阻断它会导致体温过低，损害温度感觉，以及其他生理紊乱

Indurthi说：“了解这些温度感应域及其工作原理将有助于设计更好的治疗方法，避免不必要的有害信号。”

“如果我们确定温度敏感结构域并确定它们如何参与蛋白质解折叠，我们还可以利用这些知识来潜在地设计温度响应蛋白质，用于生物传感器等应用。”

为此，研究人员表示，他们需要进一步研究TRPV1结构域和整体结构。使用低温电子显微镜或低温EM等技术可以帮助确定蛋白质展开的确切位置，从而提供可能的分子靶点

秦说，“这项工作背后的理论可能适用于许多热敏生物过程”，这表明这些发现揭示了基础生物学，并可能与治疗疼痛以外的许多其他研究途径有关 More information: Andrew Njagi Mugo et al, Protein dynamics underlies strong temperature dependence of heat receptors, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2406318121

Journal information: Proceedings of the National Academy of Sciences