细胞中的质量保证：防止有缺陷的蛋白质蓝图

两个分子控制因子在所谓的剪接中起着决定性作用，剪接是成熟信使RNA的切割和组装，这是细胞中蛋白质合成的先决条件。表征不佳的因素对于确保负责剪接的分子机器正常工作至关重要

海德堡大学生物化学中心Ed Hurt教授领导的一个研究小组与上海复旦大学的结构生物学家和哥廷根马克斯·普朗克多学科科学研究所的一个小组合作，破译了这两个细胞质量检查员的工作原理。他们的研究发表在《细胞研究》杂志上

作为细胞的基本构建块，蛋白质在生物体中具有重要功能。它们的合成说明存在于DNA中。为了使每种蛋白质的精确蓝图能够到达细胞中的生产位点，来自基因组的信息必须被复制到信使RNA中，简称mRNA

首先，形成前体mRNA（前体mRNA），其中包含蛋白质的编码信息（外显子）和非编码片段（内含子）。内含子需要从细胞核中的前体mRNA中切除，外显子在界面处重新连接。这个过程被称为拼接。最终，剪接信使RNA仅由编码蛋白质的外显子组成

拼接是由大分子机器催化的。这种剪接体由各种蛋白质和RNA成分组成，对于每个剪接过程，它在外显子连接内含子的位点重新组装，内含子又连接到另一个外显子。剪接复合体准确识别外显子-内含子-外显子连接是绝对重要的，这样才能准确地进行所需的切割

Hurt教授解释说：“这种分子机器的精确功能已经得到了很好的研究。然而，尚不清楚的是剪接体是否可以识别和排斥具有非真实剪接位点的前体mRNA。”

在对丝状真菌嗜热毛壳菌剪接体的研究中，研究人员能够证明GPATCH1和DHX35这两种蛋白质是剪接过程精度的关键因素。一旦他们能够分离出处于质量控制中并忙于排斥有缺陷的前体mRNA的真菌剪接复合物，他们就成功了。博士后Paulina Fisher博士解释说：“当在初始切割之前出现问题时，这两种蛋白质会冲向剪接体，作为质量控制者提供帮助。”。如果前体mRNA有缺陷，GPATCH1会认识到剪接体应该停止工作。作为第二个因素，DHX35会剥离不合适的前体mRNA并将其消除。之后，剪接体本身被分解回其各个部分，使其可用于新一轮剪接

“作为细胞质量控制器，这两个分子控制因素可以防止有缺陷的蛋白质从错误剪接的mRNA中制造出来，”这位科学家说。研究人员希望他们的发现能够更好地理解确保剪接过程准确性的机制

Hurt解释道：“它们也具有临床相关性，因为剪接缺陷与各种疾病有关，其中包括癌症以及遗传和神经退行性疾病。” More information: Yi Li et al, Structural insights into spliceosome fidelity: DHX35–GPATCH1- mediated rejection of aberrant splicing substrates, Cell Research (2025). DOI: 10.1038/s41422-025-01084-w

Journal information: Cell Research