You may have heard of the fantastic-sounding "dark side of the genome." This poorly studied fraction of DNA, known as heterochromatin, makes up around half of your genetic material, and scientists are now starting to unravel its role in your cel
你可能听说过听起来很神奇的“基因组的黑暗面”。这种研究不足的DNA部分，即异染色质，约占你遗传物质的一半，科学家们现在开始揭开它在你细胞中的作用
50多年来，科学家们一直对这种“暗DNA”中包含的遗传物质感到困惑。但越来越多的证据表明，它的正常功能对于维持细胞健康状态至关重要。异染色质包含数万个单位的危险DNA，被称为“转座因子”（或TE）。TE在正常细胞的异染色质中保持沉默的“埋藏”状态，但在许多病理条件下，它们可以“醒来”，偶尔甚至“跳”到我们的常规遗传密码中
如果这种变化对细胞有益呢？太棒了！通过进化史，可转位元件被用于新的目的，例如免疫细胞中的RAG基因以及驱动胎盘发育和哺乳动物进化所需的基因都来自TE
但TE也可能对我们的健康造成严重破坏。在最近几年里，科学家们将异染色质弱化与衰老、癌前、癌症和自身免疫性疾病联系起来
“你可以把异染色质看作转座因子的监狱”，拉荷亚免疫学研究所（LJI）Anjana Rao教授博士说，她是一项新的《自然结构与分子生物学》研究的主要作者，与主要合作者昆士兰大学Geoffrey J.Faulkner教授、生物模态（前身为剑桥EpiGenetix）的Robert Crawford博士和LJI助理教授Samuel Myers博士合作。“当异染色质失去正常的抑制功能时，TE会逃逸，同时细胞的健康状况也会下降。”
这项新研究揭示了一种细胞保护我们免受TE失控的显著方法。研究人员发现，细胞利用整个蛋白质网络来抑制TE活性并保持自身健康
“重新激活的转座因子会造成大量的基因组不稳定，”皮尤拉丁美洲博士后研究员、LJI前讲师Hugo Sepulveda博士说，他是这项新研究的两位共同第一作者之一，与LJI讲师Xiang Li博士合作
。“正如我们在新论文中所展示的那样，即使只是这些因子表达的增加也会影响附近基因的表达，”Sepulvedo补充道。“转座因子的大量表达是许多疾病的标志，包括细胞衰老、人类衰老、自身免疫性疾病和许多类型的癌症。”
细胞如何控制转座因子认识一下O-GlcNAc转移酶（OGT），它是许多基本细胞功能的核心酶。根据这项新的研究，OGT在抑制TE和保持基因表达平稳运行方面也是领先的编舞者
对于这个新项目，研究人员进一步研究了OGT与Rao实验室于2009年发现的一种名为TET酶的重要蛋白质相互作用的事实。TET蛋白是复杂机制的一部分，它确保我们的DNA在细胞中被正确修饰，并确保我们的细胞激活正确的转录程序
TET蛋白参与DNA修饰的关键循环，在这个过程中，它们在导致附着在DNA上的分子标记物被去除的过程中发挥作用（这一事件称为DNA去甲基化）。最丰富的DNA标记，称为5mC和5hmC，通常分别与转录沉默和激活有关。研究人员已经证明，5mC与“关闭”的基因有关，而由TET蛋白介导的5hmC与“打开”的基因表达有关。
这种“打开/关闭”的表观遗传系统使我们的细胞能够灵活地应对环境变化和健康威胁。DNA去甲基化有助于我们的免疫细胞在检测到威胁时迅速采取行动
DNA去甲基化是正常的，但细胞也需要平衡。你不可能让TET蛋白同时激活每个基因。在正常细胞中，TET蛋白活性仅限于需要在特定细胞类型中表达的基因
在这项新研究中，科学家们利用牛津纳米孔测序技术和其他尖端测序技术来发现OGT的作用。他们使用的一种特别重要的新技术称为二重唱evoC。这种由biomodal开发的支持6碱基基因组的多组学解决方案对于确定5mC和5hmC在基因组中的相同位点同时变化至关重要
研究人员发现OGT通过抑制TET活性来保护细胞。这对于控制TE表达极其重要，因为它可以防止异染色质中的沉默修饰5mC转化为激活修饰5hmC
如果没有OGT的掌舵，TET蛋白会在错误的地方加速DNA去甲基化，一次开启太多的基因，包括通常“埋藏”在我们遗传物质中的完整TE
与超过100000名依赖Phys.org获取日常见解的订阅者一起探索科学、技术和太空的最新进展。注册我们的免费时事通讯，每天或每周获取重要突破、创新和研究的最新进展
了解癌症、自身免疫性疾病等的下一步这一发现表明，当TET功能改变时，我们基因组的非编码区如何变得活跃。对OGT-TET伙伴关系的新认识表明，这些蛋白质、它们的介导标记和TE表达可以在很大程度上影响我们的细胞
Sepulveda说：“我们认为这些元素是完全‘沉默的’，因此是完全惰性的，但现实是，细胞必须做出巨大的、持续的投资来保持TE的沉默。”这项新研究也可能对未来的药物开发很重要。科学家们已经确定了许多与癌症相关的基因，但控制它们的表达仍然是一个挑战。新发现表明，我们可能会通过有趣的新途径阻止癌症的生长，例如抑制癌症细胞中的TE活性
Sepulveda说：“我们希望控制这种活动，现在我们可以通过OGT和TET进行选择。” Rao强调，需要进一步研究OGT如何控制DNA修饰和TE表达，以及这种机制的失调如何导致自身免疫性疾病、癌症和其他疾病该研究的其他作者，“OGT通过在全基因组范围内抑制TET活性来防止DNA去甲基化并抑制异染色质中转座因子的表达”，包括Leo J.Arteaga Vazquez、Isaac F.López Moyado、Melina Brunelli、Lot Hernandez Espinosa、Xiaojing Yue、J.Carlos Angel、Caitlin Brown、Zhen Dong、Natasha Jansz、Fabio Puddu、Aurélie Modat、Jamie Scotcher、páidíCreed、Patrick Kennedy和Cindy Manriquez