关键酶如何控制潜在的危险基因

你可能听说过听起来很神奇的“基因组的黑暗面”。这种研究不足的DNA部分，即异染色质，约占你遗传物质的一半，科学家们现在开始揭开它在你细胞中的作用

50多年来，科学家们一直对这种“暗DNA”中包含的遗传物质感到困惑。但越来越多的证据表明，它的正常功能对于维持细胞健康状态至关重要。异染色质包含数万个单位的危险DNA，被称为“转座因子”（或TE）。TE在正常细胞的异染色质中保持沉默的“埋藏”状态，但在许多病理条件下，它们可以“醒来”，偶尔甚至“跳”到我们的常规遗传密码中

如果这种变化对细胞有益呢？太棒了！通过进化史，可转位元件被用于新的目的，例如免疫细胞中的RAG基因以及驱动胎盘发育和哺乳动物进化所需的基因都来自TE

但TE也可能对我们的健康造成严重破坏。在最近几年里，科学家们将异染色质弱化与衰老、癌前、癌症和自身免疫性疾病联系起来

“你可以把异染色质看作转座因子的监狱”，拉荷亚免疫学研究所（LJI）Anjana Rao教授博士说，她是一项新的《自然结构与分子生物学》研究的主要作者，与主要合作者昆士兰大学Geoffrey J.Faulkner教授、生物模态（前身为剑桥EpiGenetix）的Robert Crawford博士和LJI助理教授Samuel Myers博士合作。“当异染色质失去正常的抑制功能时，TE会逃逸，同时细胞的健康状况也会下降。”

这项新研究揭示了一种细胞保护我们免受TE失控的显著方法。研究人员发现，细胞利用整个蛋白质网络来抑制TE活性并保持自身健康

“重新激活的转座因子会造成大量的基因组不稳定，”皮尤拉丁美洲博士后研究员、LJI前讲师Hugo Sepulveda博士说，他是这项新研究的两位共同第一作者之一，与LJI讲师Xiang Li博士合作

。“正如我们在新论文中所展示的那样，即使只是这些因子表达的增加也会影响附近基因的表达，”Sepulvedo补充道。“转座因子的大量表达是许多疾病的标志，包括细胞衰老、人类衰老、自身免疫性疾病和许多类型的癌症。”

细胞如何控制转座因子

认识一下O-GlcNAc转移酶（OGT），它是许多基本细胞功能的核心酶。根据这项新的研究，OGT在抑制TE和保持基因表达平稳运行方面也是领先的编舞者

对于这个新项目，研究人员进一步研究了OGT与Rao实验室于2009年发现的一种名为TET酶的重要蛋白质相互作用的事实。TET蛋白是复杂机制的一部分，它确保我们的DNA在细胞中被正确修饰，并确保我们的细胞激活正确的转录程序

TET蛋白参与DNA修饰的关键循环，在这个过程中，它们在导致附着在DNA上的分子标记物被去除的过程中发挥作用（这一事件称为DNA去甲基化）。最丰富的DNA标记，称为5mC和5hmC，通常分别与转录沉默和激活有关。研究人员已经证明，5mC与“关闭”的基因有关，而由TET蛋白介导的5hmC与“打开”的基因表达有关。

这种“打开/关闭”的表观遗传系统使我们的细胞能够灵活地应对环境变化和健康威胁。DNA去甲基化有助于我们的免疫细胞在检测到威胁时迅速采取行动

DNA去甲基化是正常的，但细胞也需要平衡。你不可能让TET蛋白同时激活每个基因。在正常细胞中，TET蛋白活性仅限于需要在特定细胞类型中表达的基因

在这项新研究中，科学家们利用牛津纳米孔测序技术和其他尖端测序技术来发现OGT的作用。他们使用的一种特别重要的新技术称为二重唱evoC。这种由biomodal开发的支持6碱基基因组的多组学解决方案对于确定5mC和5hmC在基因组中的相同位点同时变化至关重要

研究人员发现OGT通过抑制TET活性来保护细胞。这对于控制TE表达极其重要，因为它可以防止异染色质中的沉默修饰5mC转化为激活修饰5hmC

如果没有OGT的掌舵，TET蛋白会在错误的地方加速DNA去甲基化，一次开启太多的基因，包括通常“埋藏”在我们遗传物质中的完整TE

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了解癌症、自身免疫性疾病等的下一步

这一发现表明，当TET功能改变时，我们基因组的非编码区如何变得活跃。对OGT-TET伙伴关系的新认识表明，这些蛋白质、它们的介导标记和TE表达可以在很大程度上影响我们的细胞

Sepulveda说：“我们认为这些元素是完全‘沉默的’，因此是完全惰性的，但现实是，细胞必须做出巨大的、持续的投资来保持TE的沉默。”

这项新研究也可能对未来的药物开发很重要。科学家们已经确定了许多与癌症相关的基因，但控制它们的表达仍然是一个挑战。新发现表明，我们可能会通过有趣的新途径阻止癌症的生长，例如抑制癌症细胞中的TE活性

Sepulveda说：“我们希望控制这种活动，现在我们可以通过OGT和TET进行选择。”

Rao强调，需要进一步研究OGT如何控制DNA修饰和TE表达，以及这种机制的失调如何导致自身免疫性疾病、癌症和其他疾病

该研究的其他作者，“OGT通过在全基因组范围内抑制TET活性来防止DNA去甲基化并抑制异染色质中转座因子的表达”，包括Leo J.Arteaga Vazquez、Isaac F.López Moyado、Melina Brunelli、Lot Hernandez Espinosa、Xiaojing Yue、J.Carlos Angel、Caitlin Brown、Zhen Dong、Natasha Jansz、Fabio Puddu、Aurélie Modat、Jamie Scotcher、páidíCreed、Patrick Kennedy和Cindy Manriquez More information: OGT prevents DNA demethylation and suppresses the expression of transposable elements in heterochromatin by restraining TET activity genome-wide, Nature Structural & Molecular Biology (2025). DOI: 10.1038/s41594-025-01505-9

Journal information: Nature Structural & Molecular Biology