“分子胶”为自身免疫性疾病提供了一种可能的治疗方法

研究人员发现了一种“分子胶”，可用于抑制某些病理蛋白相互作用。他们的研究结果发表在《自然结构与分子生物学》杂志上的一篇论文中，题为“抑制去泛素酶活性和炎症信号传导的分子胶”

Wistar研究所的Joseph Salvino博士与利兹大学的Elton Zeqiraj博士和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Roger Greenberg博士合作领导了这项研究

Salvino博士说：“分子胶是一个令人兴奋的新研究领域，它使我们能够通过与身体系统合作而不是对抗疾病来对抗疾病。”。“通过将非活性形式的BRISC复合物与我们的系统粘合在一起，我们能够减少由于自身免疫性疾病中BRISC综合物活性失调而导致的持续炎症信号。”

双奎基酶或DUBs是调节蛋白质稳定性的酶；DUB去除蛋白质上的“泛素标记”，通常将其靶向降解，从而稳定蛋白质，导致异常信号传导。某些疾病，如狼疮，是由异常的炎症信号引起的

针对这种失调的DUB活性的方法有望平衡蛋白质稳态并导致致病结果。科学家们对能够进行治疗干预以减少DUB失调及其致病作用的方法感兴趣；然而，到目前为止，由于缺乏特异性和副作用，用小分子方法靶向DUB失调一直具有挑战性

Salvino和他的同事们采用了一种不同的方法来克服这一挑战，他们采用了一种名为分子胶的新技术。与阻断酶活性加工位点的抑制性小分子不同，分子胶促进蛋白质复合物的形成。在这篇论文中，研究小组首次应用分子胶方法，形成了一种针对异常DUB活性引起的病理炎症信号的无活性复合物

人类中一种名为BRISC复合物的DUB调节炎症信号。当BRISC失调时，过度的炎症可能会爆发，研究表明，BRISC的失调会导致狼疮等自身免疫性疾病的持续炎症

在初步高通量筛选后，Salvino和他的合著者鉴定出了作为分子胶的化合物，这些化合物可以选择性地稳定生物无活性复合物中的BRISC，他们用高分辨率冷冻电子显微镜和质谱法证实了这一点

BRISC分子胶或蓝色与BRISC结合，使其形成非活性复合物。蓝色诱导的失活BRISC复合物不能再稳定由异常BRISC活性引起的炎症信号。失活的复合物允许泛素化的炎症信号蛋白在正常的蛋白质稳态条件下降解

在临床前测试中，研究人员证实，蓝色药物成功地减少了干扰素信号（一种强烈的炎症反应）。这一发现尤其值得注意的是，硬皮病患者血液样本中的干扰素信号减少，硬皮病是一种自身免疫性疾病，干扰素反应异常升高

“药物开发的困难之一是，一些理想的靶点没有明确界定的可药物位点。这使得设计药物变得非常困难，因为药物分子没有地方附着以阻止流氓活动。因此，我们需要找到另一种方法，”主要作者Zeqiraj博士解释了他设计分子胶的基本原理

正如宾夕法尼亚大学的Greenberg博士所说，“我们的方法允许我们通过与分子合作而不是对抗它们来对抗炎症。通过将BRISC粘合在一起，我们已经证明了一种可能有效的自身免疫性疾病治疗方法；我期待着看到我们的蓝色设计如何用于开发可能的治疗方法。”