A new discovery could pave the way for more effective cancer treatment by helping certain drugs work better inside the body. Scientists at Duke University School of Medicine, University of Texas Health Science Center at San Antonio, and University of Arka
一项新发现可以帮助某些药物更好地在体内发挥作用，从而为更有效的癌症治疗铺平道路。杜克大学医学院、得克萨斯大学圣安东尼奥分校健康科学中心和阿肯色大学的科学家们找到了一种方法，可以提高一种很有前途的抗癌药物PROTACs的吸收，这种药物由于体积大，很难进入细胞
新方法通过利用一种名为CD36的蛋白质来发挥作用，这种蛋白质有助于将物质拉入细胞。根据4月17日发表在《细胞》杂志上的研究，通过设计使用这种CD36途径的药物，研究人员在癌症细胞内输送了7.7至22.3倍的药物，使治疗效果比以前提高了23倍
小鼠研究的数据显示，这种增强的摄取导致更强的肿瘤抑制，而不会使药物更难溶解或稳定性降低
称为化学内吞药物化学（CEMC）的策略利用了细胞“吞噬”称为内吞作用的分子的自然过程。它可能会改变药物设计的未来，特别是那些曾经被认为太大而无法发挥作用的药物。“这一发现很重要，因为它可以挽救许多以前因吸收不良而被认为不可用的药物，并将其转化为临床上有用的疾病治疗方法，”研究作者、癌症生物学研究员、杜克大学医学院病理学系教授林惠宽博士说
大多数药物开发侧重于调整分子，以提高其通过被动扩散滑过细胞膜的能力。但新策略采取了不同的途径：利用CD36等细胞表面受体积极将药物带入体内。CD36是一种蛋白质，大量存在于肠、皮肤、肺、眼睛甚至一些脑细胞的细胞表面
该策略对于一类被称为bRo5分子的复杂、大尺寸药物特别成功，如PROTACs，一种靶向癌症治疗，可分解细胞中的蛋白质
这些分子通常很难进入细胞，因为它们非常大——超过500道尔顿（Da）。到目前为止，还不清楚它们是如何进入细胞的。在这项研究中，测试的PROTAC药物超过1000 Da，按药物标准来看，这是巨大的
但是修饰的PROTAC不仅更有效地进入细胞，而且显示出更大的抗肿瘤能力，同时保持其稳定性和溶解性——这是有效药物的两个关键因素
这样做，该策略克服了药物开发的“5法则”障碍，即大于500Da的药物通常无效，因为它们难以进入细胞
“这在研究领域是完全出乎意料的，”研究作者、德克萨斯大学圣安东尼奥分校药理学系药物化学和化学生物学教授李洪宇博士说 李说：“几十年来，人们认为如此大的分子不能有效地穿过膜，因为化合物的细胞内吸收尚不清楚。”。“通过化学和生物学，我们确定了CD36是一种可供摄取的蛋白质；并优化了药物，使其更好地与CD36结合，以更有效地内化这些药物，从而更有效地到达靶蛋白。”参与研究的每个团队都独立地复制了这些结果，包括由研究作者、阿肯色大学医学科学院病理学副教授秦志强博士领导的实验室工作
在癌症治疗期间，在将该策略用于患者的药物治疗之前，需要在临床试验中对研究结果进行进一步的测试和评估
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药物发现的新途径传统的癌症药物，如激酶抑制剂，旨在阻断靶蛋白的酶活性。基本上，它们会阻止蛋白质完成一项特定的工作。但它们并没有去除蛋白质本身
然而，许多蛋白质除了具有酶活性外，还具有其他功能，这些功能仍然可以帮助癌症生长和扩散。这意味着该药物并不能完全阻止癌症，随着时间的推移，癌症可能会对该药物产生耐药性
“由于PROTAC降解其靶蛋白和活性，它有望在未来获得更有效的疗效并降低耐药的可能性，”林说，他也是杜克大学癌症生物学和药理学教授
PROTAC正在开发中，用于治疗癌症、帕金森病等神经退行性疾病，以及消除有害蛋白质可能产生重大影响的其他疾病。八种口服PROTAC药物正在临床试验中进行测试，其中包括最近的一项III期试验，该试验探索了一种作为一线疗法来分解癌症肿瘤中的雌激素受体
但新的药物设计超出了癌症的治疗范围。研究人员表示，这些发现表明，许多其他大型和复杂的药物可以使用相同的策略进行改进
其他研究作者包括UT-San Antonio的共同主要作者王正宇（Zhengyu Wang），以及Duke的潘博（Bo-Syong Pan）和拉杰什·库马尔·曼（Rajesh Kumar Manne）