DNA组织为推进干细胞治疗提供了线索

加州大学河滨分校的科学家们发现了成体干细胞如何保持其再生能力。研究人员在《基因与发育》杂志上发表的一篇论文中证明，这些细胞依赖于一组称为组蛋白伴侣的辅助蛋白——当细胞需要分裂或开启特定基因时，已知的组织者或引导者可以帮助包装我们两米长的基因组

这篇论文的标题是“组蛋白伴侣与DNA复制和转录偶联，控制不同的染色质元件以维持细胞命运。”

我们身体的每个器官都含有少量特定于其生态位的成体干细胞。这些细胞就像一个备份系统。需要时，它们会分裂以复制自己或产生成熟细胞，如神经元或红细胞，以补充我们的器官和组织

这项使用小鼠干细胞的研究发现，当某些组蛋白伴侣停止工作时，干细胞会失去自我更新的能力，转而开始变成特定的细胞类型。这种更新能力的丧失是由特定基因组区域包装方式的变化引起的。据研究人员称，这可能有助于开发基于干细胞的疗法来治愈受损组织、治疗疾病，甚至对抗衰老

加州大学河滨分校生物化学助理教授Sihem Cheloufi领导了该研究小组。自从高中以来，她一直对细胞重编程着迷，因为她了解了绵羊多莉，这是第一个从成年细胞中克隆出来的哺乳动物

“这一发现激发了我对表观遗传重编程的兴趣，即我们可以在不改变DNA的情况下改变细胞的行为，”她说

“现在，随着CRISPR、人工智能、测序和其他技术的突破，我们能够比以前更深入地探索这些问题。干细胞是发育、衰老、癌症生物学和再生的核心。我们的研究表明组蛋白伴侣如何维持干细胞身份，使其成为推进基于干细胞的治疗的关键。”。研究小组探索了大约25种不同的组蛋白伴侣，发现它们都有助于干细胞的维持，但方式不同。有两个候选者脱颖而出：CAF-1，一种在基因组复制过程中起作用的伴侣，以及SPT6，一种当基因开启时起作用的伙伴。

研究小组发现，当它们破坏CAF-1和SPT6时，成体干细胞停止正常分裂，开始成熟为特定类型的血细胞，这表明科学家可能能够通过操纵组蛋白伴侣来引导干细胞成为所需的细胞类型

Reuben Franklin是加州大学河滨分校加州再生医学研究所学者培训项目的博士后研究员，在加州大学河滨学院获得博士学位后，他继续在Cheloufi的实验室研究组蛋白伴侣和细胞命运。他解释说，这项研究最引人注目的发现是，操纵组蛋白伴侣如何在细胞过程中发挥多种作用，从而导致干细胞身份的非常具体的变化

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“鉴于组蛋白伴侣在所有细胞中都很常见，将我们的工作扩展到其他干细胞系统将是令人兴奋的，”他说

“在这项研究中，我们发现CAF-1的耗竭导致了一种‘混合细胞状态’，在这种状态下，细胞显示出多种不同细胞类型的特征，而SPT6的缺失则触发了特定的分化途径。随着基因和细胞疗法的发展，这两种组蛋白伴侣可能成为影响细胞身份的目标，并可能引导干细胞进入特定谱系。这是开发未来疗法的关键。”

加州大学河滨分校细胞、分子和发育生物学研究生项目的学生Brian Zhang是该研究论文的第一作者，与Franklin一起。他利用单细胞测序技术揭示了组蛋白伴侣活性被破坏后干细胞会变成什么

他说：“生物学提出了一些最复杂的问题。”

“了解细胞行为的原因——是什么控制着它们的行为——是我来到这个领域的原因。能成为一个团队的一员，更好地了解如何控制干细胞行为，这可以用于组织再生或疾病治疗的治疗，我感到很兴奋。”

Cheloufi、Franklin和Zhang与Cheloufi实验室的其他成员一起参与了这项研究，其中包括一名高年级本科生Jonah Frazier和加州大学河滨分校生物化学系的合作者；麻省理工学院；马萨诸塞州总医院；纽约冷泉港实验室；韩国延世大学 More information: Reuben Franklin et al, Histone chaperones coupled to DNA replication and transcription control divergent chromatin elements to maintain cell fate, Genes & Development (2025). DOI: 10.1101/gad.352316.124

Journal information: Genes & Development