终极自我牺牲：细菌激活异常防御以逃避病毒攻击

数十亿年来，病毒和细菌一直卷入军备竞赛。为了应对被称为噬菌体（通常称为“噬菌体”）的病毒的不断攻击，细菌进化出新的自我防御方式。反过来，噬菌体进化出新的策略来克服这些防御。

现在，在《分子细胞》杂志上发表的一项研究中，格拉德斯通研究所和加州大学旧金山分校（UCSF）的科学家们发现了关于这场持续战争的新细节，这场战争与某些细菌细胞的意外反应有关：自我发情。这些发现可能有助于开发新的抗生素或抗药性感染的治疗方法。

这项研究涉及细菌中最广泛的抗病毒防御，一种被称为“限制性修改”系统的机制。这种防御系统检测入侵噬菌体的DNA，并在噬菌体接管细胞之前将其切割成碎片。

但一些噬菌体已经发展出抑制这一系统的反防御，使它们能够潜入。科学家们观察到，如果细菌细胞感知到这种反防御，它们就会使用噬菌体试图抑制的相同系统的成分来触发自己的死亡。

“我们认为这基本上是第一道和第二道防线合二为一，”Gladstone研究员、该研究的主要作者Sukrit Silas博士说。“你可以说是细菌免疫系统决定了感染已经走得太远，并无私地启动了自己的破坏或休眠，这样噬菌体就无法复制。这保护了邻近的细菌细胞免受感染。”

Silas和他的同事在试图更好地理解噬菌体基因组中被称为附属区域的未被充分探索的部分时发现了这一点。这些区域的基因并不总是噬菌体生存所必需的，但在某些情况下可能是必要的，例如帮助它们逃避细菌免疫系统的检测。

由于噬菌体中的辅助基因不是必需的，因此它们经常被忽视，大多数尚未被发现；Silas在Gladstone的大部分研究都集中在填补这一巨大的知识空白上。“可能至少有数万个这样的基因散布在噬菌体基因组中，”Silas说，他也是加州大学旧金山分校微生物学和免疫学系的助理教授。“鉴于之前探索过的少数基因往往是反防御基因，我对找到更多并了解它们的作用非常好奇。”

研究辅助基因的传统方法一次只能管理少数基因。因此，研究人员设计了一个新的研究平台，该平台采用了一种更有效的算法，可以同时研究任何噬菌体基因组家族的数千个辅助基因。

利用新平台，Silas和他的同事在1000多个噬菌体基因组中鉴定出10000多个新的辅助基因，这些噬菌体感染了肠杆菌家族中的细菌，其中包括大肠杆菌。他们通过在不同菌株的大肠杆菌中打开和关闭这些新基因，仔细研究了200个新基因，以探索它们的影响。

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一些辅助基因中和了细菌的限制性修饰系统，使噬菌体能够感染细胞。然而，一些基因反而触发了一些大肠杆菌菌株中的细菌细胞自毁。事实上，研究人员发现，多种不同的噬菌体辅助基因可以触发相同的途径来启动细胞死亡。

当他们观察细菌中的哪些防御机制是导致这种自我杀伤的原因时，他们惊讶地发现，这些系统来源于细菌限制性修改系统本身。Silas说：“细菌的防御系统可以检测噬菌体是否试图阻断它，作为回应，细菌细胞会从内部自我毁灭。”。加州大学旧金山分校的Joe Bondy Denomy博士与Silas共同领导了这项研究，他说：“我们的研究扩展了我们对细菌和噬菌体之间进化军备竞赛的理解，这是非常了不起的。”。“这些细胞杀伤反应似乎是噬菌体的进化陷阱；拥有这些辅助基因可能会引发它们试图感染的细胞死亡。但失去相同的基因可能会使噬菌体容易受到自身DNA的破坏。”

为这项研究开发的研究平台可以加速对噬菌体中感染各种微生物物种的数千个额外辅助基因的理解。

通过阐明细菌-噬菌体军备竞赛中的具体策略、弱点和趋势，这项工作可以为设计新型抗菌治疗和对抗耐药细菌的努力提供信息。

Silas说：“我本质上是一名进化生物学家，但我在Gladstone度过的时间对我如何看待我的研究产生了变革性的影响。”。

“我不仅仅是在问这些基因的作用，而是利用这些信息来了解对某些噬菌体和细菌最重要的是什么，以及我们需要了解什么来设计一种新的治疗方法，使其进入临床试验。”