舌头甜味传感器的3D地图可能会带来抑制糖分渴望的新方法

我们对糖的吸引力已经发展到了不健康的程度。美国普通人现在每年消耗超过100磅的甜食，高于1800年的18磅。

随着《细胞》杂志发表的新研究，哥伦比亚大学的科学家们在应对这场公共卫生危机方面迈出了重要一步。他们首次绘制了人类甜味受体的3D结构图，这种分子机器使我们能够品尝甜食。这可能会导致发现新的受体调节因子，从而显著改变我们对糖的吸引力和食欲。

“糖在肥胖中的主导作用不容忽视，”该研究的共同第一作者、哥伦比亚大学祖克曼研究所和霍华德·休斯医学研究所查尔斯·祖克博士实验室的博士后张珏博士说。“我们今天用来代替糖的人造甜味剂并没有有意义地改变我们对糖的渴望。现在我们知道受体是什么样的，我们可能能够设计出更好的东西。”

我们舌头上的甜味受体可以检测到大量不同的甜味化学物质，从常见的蔗糖（也称为蔗糖）到鸡蛋中的抗菌酶。与其他受体不同——苦味、酸味或其他味道——我们的甜味传感器进化得不是很敏感。这有助于我们专注于富含糖分的食物来获取能量，并促使我们需要大量的甜食来满足我们的甜食需求。

确定人类甜味受体的结构是理解它如何帮助我们检测甜味的关键，从根本上推进了我们对味觉的理解。20多年前，Zuker博士和他的同事们发现了哺乳动物甜味受体背后的基因。

这项具有里程碑意义的工作揭示了它的化学配方，但直到现在还没有人知道它的确切形状，就像知道蛋糕的配方不会告诉你糕点完成后的样子一样。Zuker博士说，如果没有这些知识，理解甜味检测的分子基础，合理设计调节这种必需受体功能的方法，一直是一个挑战。这项新工作也是在他的实验室进行的。

“我们今天使用的所有人造甜味剂要么是偶然发现的，要么是基于已知的甜味分子，”该研究的合著者、Zuker实验室的研究助理Brian Wang说。“因此，大多数人造甜味剂都有缺点。”

这项新工作以前所未有的细节绘制了人类甜味受体的结构，分辨率高达2.8埃。相比之下，最小的原子氢的宽度略大于1埃。

研究人员用了创新的方法和大约三年的时间来绘制人类甜味受体的结构图，这在很大程度上是因为在实验室培养皿中很难在细胞上生长这种蛋白质。

“仅仅获得我们绘制结构所需的纯化蛋白质，就需要在三年内进行150多种不同的制备，”该研究的共同第一作者、Zuker实验室的博士生Zhengyuan Lu说。这项技术向已冻结在溶液中的分子发射电子束，帮助研究人员从不同角度捕捉这些分子的快照，从而可以在原子水平上重建其三维结构。

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特别重要的是，cryo-EM揭示了受体的结合口袋：甜食粘附的空腔，并引发了一系列反应，促使我们对甜食产生强烈的食欲。

“非常准确地定义这种受体的结合口袋对于理解其功能至关重要，”该研究的合著者、哥伦比亚大学祖克曼研究所的首席研究员Anthony Fitzpatrick博士说。Fitzpatrick博士补充道：“通过了解它的确切形状，我们可以了解甜味剂为什么会附着在它上面，以及如何制造或找到更好的分子来激活受体或调节其功能。”。

人类甜味受体由两个主要部分组成。其中一个名为TAS1R2，拥有绑定口袋，这是一个类似于金星捕蝇草的组件。了解这部分的结构也有助于我们理解为什么人们对甜食的敏感程度不同。

科学家们绘制了受体的结构图，因为它与两种最常用的人造甜味剂阿斯巴甜和三氯蔗糖结合。它们分别比蔗糖甜200倍和600倍。

研究人员随后系统地改变了受体的微小部分。该研究的合著者、Zuker实验室的博士生Ruihuan Yu说，这有助于阐明这些部分在结合甜味剂方面所起的作用。“我们正试图推动我们对科学的理解，以便能够帮助人们，”该研究的共同作者、Fitzpatrick实验室的研究技术人员Andrew Chang说。尽管人类甜味受体主要存在于口腔中的味蕾上，但张博士指出，它也分散在全身，可能在胰腺等器官的功能中发挥作用。

因此，这种受体结构的新图谱可能支持研究我们的新陈代谢，以及糖尿病等疾病。p